[发明专利]一种针对关节软骨损伤的靶向纳米磁共振造影剂及其制备和应用

说明书

本发明属于分子影像学技术领域，涉及一种针对关节软骨损伤的靶向纳米磁共振造影剂及其制备和应用。本发明所述造影剂的结构为HA‑DTPA‑Gd，是通过二乙三胺五乙酸DTPA将透明质酸HA与钆离子Gd(III)链接，其分子结构式如式(I)所示。本发明造影剂可通过关节腔注射，尺寸为纳米级别，纳米颗粒基于其表面效应与软骨缺损区的细胞外基质结合，在软骨损伤区更易特异性聚集，MRIT1加权延迟增强后病灶区较临床含钆造影剂强化程度明显，从而能够准确、直观显示软骨损伤灶，有助于临床提高治疗的精确性和安全性，评价膝关节软骨损伤治疗方式的疗效、评估患者的预后。

技术领域

本发明属于分子影像学技术领域，涉及一种针对关节软骨损伤的靶向纳米磁共振造影剂及其制备和应用，具体涉及一种基于透明质酸(Hyaluronic Acid，HA)的黏多糖修饰的关节软骨损伤特异性纳米磁共振造影剂及其制备方法和应用。

背景技术

关节软骨损伤是临床常见病、多发病，影响人群广泛。所述软骨覆盖于关节表面，发挥减少关节运动产生的摩擦、吸收机械震荡、分配关节负荷的作用；软骨由分散的软骨细胞与细胞外基质组成，缺乏血供。细胞外基质主要包括胶原(15-20％)、蛋白多糖(3-10％)和水分(65-80％)。引起软骨损伤的病因很多，急慢性损伤、肥胖、增龄、遗传、免疫等因素均是引起软骨细胞损伤的因素，损伤的软骨细胞将释放中性蛋白酶、胶原酶等降解软骨基质中的蛋白聚糖与胶原纤维网络，使软骨结构破坏、水肿、粘弹性降低，软骨生物力学功能破坏，导致软骨损伤、变性。软骨损伤易引起关节疼痛、水肿、活动度减低，而体内关节软骨不能再生，自身修复能力极其有限，一旦发生损伤很难自愈，若不及时诊断治疗将导致不可逆的损伤，逐渐发展为继发性骨关节炎，最终导致关节功能丧失，严重影响患者的生活质量。因此，及时诊断关节软骨损伤是临床进行早期干预的关键。

目前，关节镜是诊断关节软骨损伤的重要手段，但关节镜属于有创性检查，对操作者的技术要求高，可能发生术后并发症，并且其对软骨厚度、软骨周围结构等无法评价。MRI具有多方位、多序列、多参数成像及组织分辨力高等优点，成为目前唯一能有效显示关节软骨形态学变化的无创性检查方法，能够显示软骨表面、内部特征及周围组织等。然而，早期软骨损伤或退变在形态学还没有发生改变前，就已出现软骨基质内蛋白多糖的丢失和胶原纤维网络的破坏。常规MRI序列只能显示软骨厚度、完整性等形态学结构的改变，而不能显示软骨内部蛋白多糖及胶原结构的改变，因而，无法早期检测到软骨的变性。随着运动损伤、肥胖的高发，以及我国人口老龄化的趋势，临床对关节软骨损伤诊断及其治疗评估的要求日益提高，希望MRI能在软骨损伤、退变的早期敏感地发现软骨形态学改变，甚至软骨基质生化成分的改变，在治疗后的随访过程中能定量定性评估软骨修复情况，达到关节镜甚至病理活检一样的效果；因此，软骨成像对影像医学及运动医学都是一个重要的研究领域，为临床决策和各种手术或非手术疗效评估提供重要依据。

随着MRI的发展，出现了很多能优越显示软骨的新序列，例如可高分辨显示软骨形态的序列(3D-FSPGR、3D-DESS、3D-FLASH、3D-SSFP等)，以及可以反映软骨基质生化构成的功能序列(T2-mapping、dGEMRIC、T1-mapping，DWI、T1ρmapping、UTE等)，一定程度上提高了对早期软骨损伤变性的诊断能力及治疗后的监测能力，但所述序列原理上都只是间接反映软骨基质内的蛋白多糖(如dGEMRIC、T1ρmapping)及胶原纤维成分(如T2-mapping、UTE)，容易受关节液、软骨基质内水分等的影响，缺乏特异性，同时不可避免受到魔角效应的影响，缺乏准确性。目前，在软骨MRI成像领域，软骨的特异性显像即软骨分子影像学探针的研究还是空白，软骨的成像还缺乏一种能与软骨内部结构特异性结合的靶向造影剂，对软骨的成像能达到既敏感又准确。所述MRI探针主要分为两类:一类是含有Gd的顺磁性探针，可加强T1WI的信号，另一类是含有超顺磁性氧化铁的探针，在T2WI中起到负对比的作用。而理想的磁共振分子影像学探针必须具备以下特点:1、标记的分子需要达到一定的化学纯度；2、标记的分子与靶的结合应有高度特异性；3、分子量要小，容易穿过细胞膜；4、成像期间，该化合物要保持稳定，以便得到清晰的图像。