[发明专利]一种泛FGFR共价抑制剂PRN1371的合成路线

权利要求书

1.一种泛FGFR共价抑制剂PRN1371的合成方法，其特征在于：其合成方法包括以下步骤：

化合物4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯1与还原剂反应得到化合物(4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇2；化合物(4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇2氧化得到化合物4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛3；化合物N-(3-溴丙基)苯二甲酰亚胺与1-Boc-哌嗪在碘化钾和碳酸钾活化下反应得到中间体化合物4，再以乙醇作为溶剂，在水合肼作用下将中间体4转变成化合物4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯5；化合物4-氯-2-(甲硫基）嘧啶-5-甲醛3与化合物4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯5在缚酸剂作用下得到化合物4-(3-((5-甲酰基-2-(甲硫基）嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯6；化合物4-(3-((5-甲酰基-2-(甲硫基）嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯6与化合物(3,5-二甲氧基苯基)乙酸甲酯7反应得到化合物4-(3-(6-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-7-氧吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)丙基叔丁基哌嗪-1-甲酸叔丁酯8；化合物4-(3-(6-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-7-氧吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)丙基叔丁基哌嗪-1-甲酸叔丁酯8与甲磺酰氯反应得到化合物4-(3-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-7-氧吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)丙基叔丁基哌嗪-1-甲酸叔丁酯9 ;化合物 4-(3-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-7-氧吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)丙基叔丁基哌嗪-1-甲酸叔丁酯9氧化变为相应的砜，再将其与三氟乙酸反应脱保护，再与甲胺发生亲核反应得到化合物4-(3-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲胺基)-7-氧吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)丙基叔丁基哌嗪-1-甲酸叔丁酯10；化合物 4-(3-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲胺基)-7-氧吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)丙基叔丁基哌嗪-1-甲酸叔丁酯10与丙烯酰氯反应得到化合物8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮即PRN1371。

2.在权利要求1.1中(4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇2的合成中还原剂可以是四氢锂铝(LiAlH₄)、硼氢化钠(NaBH₄)和二异丁基氢化铝（DIBAL-H），其优选二异丁基氢化铝（DIBAL-H）。

3.一种泛FGFR共价抑制剂PRN1371的合成路线，其特征在(4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇2的合成中，打浆纯化溶剂可以是乙醇、乙酸乙酯、乙醚、石油醚的一种或多种，其优选乙酸乙酯。

4.一种泛FGFR共价抑制剂PRN1371的合成路线，其特征在于在权利要求1.2 的4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛3的合成中氧化剂可以是氧化铬、氧化锰、高锰酸钾、重铬酸钾等，其优选经活化的二氧化锰。

5.一种泛FGFR共价抑制剂PRN1371的合成路线，其特征在于4-(3-((5-甲酰基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯6合成中，缚酸剂可以是三乙胺、N,N-二异丙基乙胺（DIEA）、吡啶等，其优选N,N-二异丙基乙胺（DIEA）。

6.一种泛FGFR共价抑制剂PRN1371的合成路线，其特征在于4-(3-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲胺基)-7-氧吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)丙基叔丁基哌嗪-1-甲酸叔丁酯10的合成中氧化剂可以是双氧水、间氯过氧苯甲酸等，其优选间氯过氧苯甲酸。