[发明专利]一种泛FGFR共价抑制剂PRN1371的合成路线

说明书

本发明涉及一种泛FGFR共价抑制剂PRN1371的合成路线，属于药物化学领域。本发明PRN1371的合成路线步骤包括11步，涉及的多种中间体在后处理过程中通过简单的操作即可实现产物的纯化，解决产物难分离和纯化操作收率低等问题，有利于工业化生产。本发明的目的在于提供一种FGFR不可逆共价抑制剂PRN1371的合成路线，本方法合成步骤少，操作简单，产率高，降低了生产成本，为PRN1371工业化生产提供了新的合成思路。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及PRN1371即8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成路线。

背景技术

PRN1371，化学名为8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮。其结构式如下图所示：

PRN1371是一种不可逆的FGFR1-4共价抑制剂，对于FGFR1、2、3、4的IC₅₀分别为0.6、1.3、4.1、19.3 nM。PRN1371靶向激酶活性位点内的半胱氨酸，在许多生化实验和细胞实验中，包括由FGFR发生改变而引起的各种癌细胞中，PRN1371都表现出强大的FGFR抑制效果和优异的全基因组选择性。此外，PRN1371不仅在循环药物水平高时可以对FGFR起到抑制作用，而且在药物从循环中清除后，它也能在体内维持FGFR的抑制作用，这表明PRN1371在细胞中对FGFR的抑制效果是持续性的，无需频繁使用药物。PRN1371在多个肿瘤异种移植和患者衍生的肿瘤异种移植模型中，即使使用提供药物期间的间歇性给药策略也获得了持久的肿瘤消退现象。总之PRN1371具有高的生化效力和细胞活性和持续靶点结合能力，同时也具有优秀的药物稳定性，良好的溶解性和口服生物利用度。PRN1371目前正在临床一期研究中，用于治疗实体瘤患者和转移性尿路上皮癌患者，因此研究PRN1371的合成工艺具有潜在的应用价值。

PRN1371现在只有一种合成路线，2015年4月Verner等人在欧洲专利WO2015120049A1中公开了一种合成PRN1371的方法，合成路线如下所示：

该合成路线步骤多达15步，合成过程中需要用到剧毒化学品氰化钠（NaCN），且所需化学品种类较多，操作复杂，关键的环化步骤2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)乙腈与4-氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛反应生成6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-甲硫基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-亚胺收率只有35 %，该合成路线实用性不高，生产成本较高，因此需要探索出一种更简便、低成本、适合工业化生产的合成路线。在上述合成路线的基础上我们设计出了一条新的合成路线，并对部分步骤进行了条件优化，开发出了一条步骤少、收率高、成本低的PRN1371合成方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种FGFR不可逆共价抑制剂PRN1371的合成路线，本方法合成步骤少，操作简单，产率高，降低了生产成本，为PRN1371工业化生产提供了新的合成思路。

为实现本发明的合成目的，提供了如下合成路线：

本发明的优点在于：

1. 本发明新的合成路线使PRN1371的合成步骤从15步减少至11步。

2. 本发明中的多种中间体在后处理过程中通过简单的操作即可实现产物的纯化，解决的产物难分离和纯化操作收率低的问题，有利于工业化放大生产。

具体操作方式

(4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇2的合成