[发明专利]特异性卟啉自运输纳米载体材料及其制备方法

说明书

本发明涉及一种特异性卟啉自运输纳米载体材料的制备方法，其将对硝基苯甲醛、乙酸酐和丙酸、吡咯混合反应获得紫色固体四（4‑硝基苯基）卟啉TNPP，然后制备获得四（4‑氨基苯基）卟啉TAPP；将TPGS、琥珀酸酐、DMAP、三乙胺与1,4‑二氧六环在室温下搅拌，透析，获得羧基TPGS；将羧基TPGS、DMAP和PyBOP混合后，加入DMF和TAPP并在室温搅拌22‑26h，透析，透析液冻干，获得产品TAPP‑TPGS。该载体材料中引入了特异性分子TPGS，使得载体具有辅助抗肿瘤药物治疗癌症的效果，进而实现TPGS、PDT与化疗三种方式的联合治疗来提高抗肿瘤效果。

技术领域

本发明属于载药材料制备技术领域，具体涉及一种特异性卟啉自运输纳米载体材料及其制备方法。

背景技术

化疗是目前癌症最重要的治疗手段之一，但药物普遍存在半衰期短、副作用大和耐药性差等缺点。纳米药物传输系统（nano drug delivery system, NDDS）可以在一定程度上克服临床化疗的缺点，能够增加化疗药物的溶解性、延长药物在血液中的循环时间和靶向投递药物等优势。但是，单一的化疗对癌症治效果不如预期，研究者开始探索新的治疗方式，像免疫、光热、基因和光动力学治疗等。经研究化疗与新的治疗方式联合治疗的效果要优于单一治疗。

光动力学治疗（photodynamic therapy, PDT）是光敏剂通过特定波长的激照射激发后产生活性氧（ROS）物质，来诱导癌细胞坏死或凋亡，而发挥诊断和治疗肿瘤的作用。由于二氢卟吩（Ce6），吲哚菁绿（ICG），卟啉等具有较高的ROS产率，通常被用作光敏剂（PS）。由于大部分PS水溶性差，所以在生物应用之前必须进行水溶性或功能性修饰，自组装成纳米载体。因此，载体材料的合理设计是PDT有理想治疗效果的关键。然而，载体材料的设计通常存在合成困难和成本高等一系列问题，更重要的是，在载体材料中引入复杂化合物使得载体材料存在较大的潜在代谢毒性。因此，近年来，为了避免由于载体材料或其降解产物引起的毒副作用，FDA和EMA批准的赋剂越来越受到研究者们的关注。

发明内容

基于以上问题，本发明提供了一种特异性的卟啉自运输纳米载体材料，并在其疏水的内核负载抗肿瘤药物。此载体材料中引入了特异性的分子TPGS，使得载体具有辅助抗肿瘤药物治疗癌症的效果，进而实现TPGS、PDT与化疗三种方式的联合治疗来提高抗肿瘤效果。卟啉修饰材料被FDA批准，因此减少了因载体降解所产生的毒副作用。另外，此运载体系具有荧光可以实现对药物和材料的示踪。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种特异性卟啉自运输纳米载体材料的制备方法，其包括如下步骤：

1）将对硝基苯甲醛、乙酸酐和丙酸混合后，加热至75-85℃，然后滴加吡咯和丙酸的混合物，滴加结束后升温至130-140℃回流反应20-40min，冷却至室温，然后于0-6℃静置析出沉淀，过滤，滤饼经洗涤、干燥获得粗品；粗品溶解于吡啶中并回流1-1.5h，冷却至室温，然后放置于冰水浴中20-30h，收集固体并用丙酮洗涤至洗涤液无色，经真空干燥，得紫色固体四（4-硝基苯基）卟啉TNPP；

2）在氮气气氛下，将TNPP溶解于浓盐酸中获得溶液A；在氮气气氛下，将SnCl₂·2H₂O溶解于浓盐酸中获得溶液B；将溶液A与溶液B混合，并在75-85℃反应20-40min，停止加热并冷却至室温，然后置于冰水浴中继续反应，此时加入氨水以中和浓盐酸，同时有固体出现，过滤，收集滤液；向滤液中加入3-8%NaOH溶液，搅拌，有固体出现，过滤收集固体，经洗涤、真空干燥获得四（4-氨基苯基）卟啉TAPP；

3）将D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS）、琥珀酸酐、4-二甲氨基吡啶（DMAP）、三乙胺与1,4-二氧六环在室温下搅拌22-26h，然后将反应液装入透析袋（1 kDa）在去离子水中透析45-50 h，然后将透析液冷冻干燥，获得羧基TPGS（C-TPGS）；