[发明专利]一种用于肺动脉高压治疗的联合递送系统及其制备方法

说明书

本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种用于肺动脉高压治疗的联合递送系统及其制备方法。一种用于肺动脉高压治疗的联合递送系统，其特征在于其包括黄芩素纳米晶、生物药物复合物、葡萄糖醛酸。该共递送系统主要是通过与抗炎纳米晶静电吸附形成；同时为了提高制剂的靶向性，对其表面进行了葡萄糖醛酸的包裹。该共递送系统特征在于具有良好的肺靶向与肺动脉高压治疗作用。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种用于肺动脉高压治疗的抗炎纳米晶/生物药物复合物的处方构成与制备方法。

背景技术

肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)是一种肺血管血液动力学异常的高度炎症型疾病，被喻为心血管疾病中的“癌症”。肺动脉血管的重构是PAH的重要病理基础，主要由肺血管平滑肌细胞(SMCs)的过快增殖与肺血管上皮细胞层的间叶化等引起。显然，抑制炎症反应与促进SMCs凋亡是治疗PAH的潜在有效策略。因此，联合递送抗炎药物与促凋亡剂有望治疗PAH。

已公开专利(CN201710659662.3A)提供了一种抗肿瘤紫杉醇纳米晶递送基因药物的基因递送体系，主要涉及利用紫杉醇纳米晶实现基因药物let-7a的递送，治疗肿瘤。同时该体系无外层材料的包裹，缺乏稳定性与细胞特异性，无法有效靶向病灶；并且带明显正电荷，对机体有潜在毒性。已公开专利(CN201810364308.2A)虽然提及了利用黄芩素纳米晶递送miRNA，该专利依然未解决专利(CN201710659662.3A)存在的问题，且在所有实施例均采用了miR105，也未提及任何治疗功效。本发明专利在处方构成、治疗功效等方面与公开专利明显不同。

核酸递送目前主要存在以下几个问题：1)核酸的巨大的分子量和负电荷使得其难以透过生物膜；2)核酸容易被血浆和组织中的核酸酶降解，被肝脏和肾脏快速清除；3)普通载体进行胞内递送时，往往会进入内涵体-溶酶体系统，导致绝大多数核酸被降解，有文献报道称只有1-2％的核酸能实现内涵体-溶酶体逃逸(Nat.Biotechnol.2013,31,638)，胞内递送效率极低。

发明内容

本发明的目的之一在于构建一种用于PAH治疗的药物共递送体系。本发明将阳离子化材料与抗炎药物纳米晶用于生物药物或大分子药物递送。

本发明的目的之二在于阐述抗炎药物纳米晶在生物药物或大分子药物中递送的作用，在核靶向多肽(NLS)的作用下，将生物药物pDNA如p53、基因编辑系统等递送至细胞核。其中核靶向多肽包括但不局限于Simian virus 40(SV40)(Genbank登录号为J02400.1),Pep-7(SDLWEMMMVSLACQY，见SEQ ID NO.1)，pVEC(LLIILRRRIRKQAHAHSK,见SEQID NO.2)，八肽NLS(CPKKKRKV,见SEQ ID NO.3)以及13肽NLS(CGGGPKKKRKVED,见SEQ IDNO.4)。

将通过具体的抗炎药物如黄芩素纳米晶，生物药物p53、anti-miR138/155、caspase 3等，靶向材料葡萄糖醛酸等具体阐述本发明，但并不因此将发明限制在所列举实施例中。

技术方案

一种用于肺动脉高压治疗的联合递送系统，其特征在于其包括黄芩素纳米晶、生物药物复合物或大分子药物、葡萄糖醛酸。

所述的递送系统，其特征在于生物药物或大分子药物包括质粒DNA，基因编辑系统，RNA，活性蛋白。

所述的递送系统，其特征在于：生物药物或大分子药物包括p53，anti-miR138/155，caspase-3。

所述的所述的递送系统，其特征在于：所述的生物药物复合物为有核靶向多肽修饰形成的核靶向-生物药复合物。

所述的递送系统，其特征在于所述核靶向多肽包括Simian virus 40,Pep-7，pVEC，NLS以及NLS。