[发明专利]ROS响应性辣椒素前药、制备方法及用途

说明书

本发明公开了ROS响应性辣椒素前药、制备方法及用途。前药的结构式如下：该前药可改善辣椒素的理化性质，减少辣椒素的刺激作用，在炎症中治疗疼痛。

技术领域

本发明涉及化学医药领域，特别涉及ROS响应性辣椒素前药、制备方法及用途。

背景技术

辣椒素是辣椒的主要活性成分，在人体机体中具有多种有益的作用，包括治疗疼痛、动脉粥样硬化、高血脂、高血脂、炎症、类风湿关节炎和血管舒缩性鼻炎等等，此外，辣椒素已被证明是一种有效的抗癌剂。大多数辣椒素敏感传入物含有降钙素基因相关肽(Calcitonin gene related peptide.CGRP)和/或物质P，多项研究表明，辣椒素可以改变巨噬细胞的功能，辣椒素预孵育的大鼠腹腔巨噬细胞抑制花生四烯酸与膜脂的结合。重复使用大剂量辣椒素会导致感觉神经神经肽的消耗，越来越多的证据证明CGRP是一种有效的抗炎介质，辣椒素还抑制大鼠腹腔巨噬细胞分泌水解酶(胶原酶、弹性酶和透明质酸酶)，这些体外研究表明辣椒素可以控制巨噬细胞释放炎症介质和溶酶体酶的分泌，从而起到减少炎症的作用。

局部辣椒素在皮肤中发挥作用，减轻皮肤过敏和疼痛的过程，最好描述为“去功能化”的痛觉感受器纤维。去功能化是由于一系列的影响，包括膜电位的暂时丧失，无法运输导致表型改变的神经营养因子，以及表皮和真皮神经纤维终端的可逆收缩。因此辣椒素可以发挥镇痛作用。虽然辣椒素具有很好的镇疼效果，但是由于辣椒素的水溶性差，口服难以吸收并且刺激性大，限制了它的应用。进一步的体内研究表明辣椒素在体内的活性不够高、吸收少、代谢快以及生物利用度低，限制了它的应用。

另外炎症与许多病理疾病有关，包括感染，癌症，动脉粥样硬化，神经退行性疾病和关节炎。关节的炎症反应很大程度上取决于其活化的巨噬细胞，这些巨噬细胞会在细胞内产生活性氧(Reactive oxygen species，ROS)。因此可以利用炎症部位的高活性氧环境，设计可以通过活性氧激活的前药，从而获得成药性和安全性均有所提高的药物。其中硼酸及其酯类是最常见的ROS触发基团，其可以被H₂O₂选择性氧化，在炎症部位释放，起到延缓疼痛的效果，而H₂O₂是炎症过程中含量最丰富和稳定性最高的ROS。

发明内容

发明目的：本发明目的是提供ROS响应性辣椒素前药，改善辣椒素的理化性质，减少辣椒素的刺激作用。

本发明另一目的是提供所述ROS响应性辣椒素前药的制备方法。

本发明最后一目的是提供ROS响应性辣椒素前药的用途。

技术方案：本发明提供一种ROS响应性辣椒素前药，结构式如下：

其中R₁代表：

所述的ROS响应性辣椒素前药的制备方法，包括如下步骤：

(1)

4-(4，4，5，5-四甲基-1.3.2-二氮杂硼烷-2-基)苄基溴溶于有机溶剂后与辣椒素混合反应，即可；

(2)

将(1)中的产物溶于有机溶剂后加入NaIO₄和NH₄OAc混合反应，即可。

所述的ROS响应性辣椒素前药含量的测量方法，将前药与H₂O₂在含DMSO的PBS液中孵育，取孵育不同时间的反应液采用岛津液质联用仪LC-MS在254nm波长下检测前药的浓度变化及体外释放过程。每次测试都需要重复三次以上。

进一步地，测量重复三次以上。