[发明专利]一种福辛普利钠中间体的制备方法

说明书

本发明提供一个制备福辛普利钠中间体的方法，包括使用丙酸‑1‑溴异丁酯替代现有技术公开的丙酸‑1‑氯异丁酯，和[羟基(4‑苯基丁基)氧膦基]乙酸苄酯反应，该方法非对应选择性更高，使得目标产物左‑5收率显著提高，并且产品更容易精制。

技术领域

本发明涉及一种福辛普利钠中间体的制备方法，属于有机化学合成领域。

技术背景

福辛普利钠是由美国施贵宝公司开发的一种强效、长效ACEI类降血压药物，用于治疗各型高血压和心力衰竭。

福辛普利钠的化学名为4-环己基-1-[(2-甲基-1-(丙酰氧基)丙氧基)(4-苯基丁基)膦酰乙酰基]-L-脯氨酸钠，其结构式如式I所示：

目前，报道福辛普利钠的合成方法有很多，而福辛普利钠中间体左-5，是合成福辛普利钠的关键中间体，它是由式II-1和式II-2所示的两个异构体组成的混合物：

左-5的合成主要由两步反应合成：第一步，由式VII的丙酰氯和式VI所示异丁醛在氯化锌催化下在二氯甲烷中得到式IV所示的丙酸-1-氯异丁酯；第二步，式IV所示的丙酸-1-氯异丁酯与式V化合物[羟基(4-苯基丁基)氧膦基]乙酸苄酯反应得到式III所示的中间体，式III中间体不经分离直接在钯碳催化氢化条件下反应生成福辛普利钠左-5，合成路线所下所示：

其中式III有4个手型异构体中，是以下所示的式III-1，式III-2，式III-3和式III-4所示四种异构体的混合物，

其中III-1/III-2构型为优势构型，在中间体式III中含量较大，III-3/III-4构型在中间体式III中含量较小，其中的(III-1/III-2)和(III-3/III-4)的含量比值被称为dr值。式III中间体氢化后再经过重结晶除掉不需要的异构体得到的如上所述的福辛普利钠左-5。

中国专利CN1026791C公开了一种制备福辛普利钠左-5的方法，式IV所示的丙酸-1-氯异丁酯与式V所示[羟基(4-苯基丁基)氧膦基]乙酸苄酯在N-甲基吗啉做碱的条件下，95℃于甲苯中反应18～19小时，得到中间体含式III的反应液，选择性dr≈1.5，该反应液经酸洗后氢化，氢化液通过碳酸氢钠调碱甲基异丁基酮萃取后，甲基异丁基酮重结晶2次得到左-5，总收率44％。该工艺选择性低，需要重结晶2次才能得到质量合格的左-5，操作繁琐，总收率低。

印度专利IN754CHE2005也报道了一个类似的制备左-5的方法，式IV所示丙酸-1-氯异丁酯与式V所示[羟基(4-苯基丁基)氧膦基]乙酸苄酯在N-甲基吗啉做碱的条件下，95～100℃于甲苯中反应10小时，得到含式III的中间体反应液，该反应液经酸洗后氢化，氢化液通过碳酸氢钠调碱甲基叔丁基醚萃取后，甲基叔丁基醚重结晶2次得到左-5，总收率45％。该工艺需要重结晶2次才能得到质量合格的左-5，操作繁琐，总收率低。

综上所述，目前专利报道的福辛普利钠左-5，的制备方法存在反应非对映选择性低、操作繁琐，原子经济性低，且收率不高等缺点，因此开发一种操作简便，环保安全，收率高，能适合工业化生产福辛普利钠左-5，的制备方法是非常有必要的。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的缺点、提供一种制备福辛普利钠中间体左-5的方法，该方法具有反应非对映选择性高、后处理简单、原子经济性高、收率高的优点，适合于工业化生产，所述左-5是由式II-1和式II-2所示的异构体组成的混合物：

该方法包括以下步骤：