[发明专利]一种对羟基苯磺酸盐化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种对羟基苯磺酸盐化合物及其用途，所述对羟基苯磺酸盐化合物具体为羟苯磺酸钙及酚磺乙胺杂质，其是在使用对苯二酚为起始物料合成时起始原料中带入的杂质苯酚，在磺化过程中生成的工艺杂质，所述化合物起到在酚磺乙胺原料药和羟苯磺酸钙原料药的杂质对照品的用途。本发明对酚磺乙胺及羟苯磺酸钙原料药质量研究有一定的指导意义。

技术领域

本发明涉及羟基苯磺酸盐化合物的合成领域，尤其涉及一种酚磺乙胺和羟苯磺酸钙杂质及其制备方法和用途。

背景技术

酚磺乙胺(止血敏)是一种人工合成的止血药，具有减少毛细血管通透性，能增强毛细血管抵抗力，使血管收缩，缩短出血时间，能促使血小板循环量增加，增加血小板聚集性与黏附性，促使凝血活性物质从血小板释放，加快血块收缩，是临床上常用的止血药。酚磺乙胺止血作用迅速，能维持4～6h，适用于预防和治疗外科手术出血过多，血小板减少性紫癜或过敏性紫癜以及其他原因引起的出血，如:脑出血、胃肠道出血、泌尿道出血、眼底出血、齿龈出血、鼻出血和皮肤出血等。其结构为：

羟苯磺酸钙化学名称为2，5-二羟基苯磺酸钙，又名多贝斯，国外商品名为Doxium，国际非专利药品名为Calcium dobesilate，是一种用于改善微循环的血管营养剂，主要用于治疗各种原因引起的毛细血管疾病，对急性心肌梗塞也有良好的效果。而且主要是指一水合经苯磺酸钙，其结构式为:

2,5-二羟基苯磺酸钙可降低活性氧诱导的毛细血管通透性增加及毛细血管脆性，增强抵抗力，具有抗氧化性能，改善淋巴液的回流，减少水肿；抑制毛细血管活性物质如组胺、5-羟色胺、透明质酸、血小板激活因子等对微血管的高通透作用，减少血管内膜损伤，改善基底膜胶原的生物合成，阻止毛细血管基底膜增厚；降低血液黏稠度，降低凝血因子Ⅰ和球蛋白水平，纠正清蛋白/球蛋白比值，降低血小板的高聚性，激活纤维蛋白酶活性，增加纤维蛋白的溶解能力，从而防止血栓形成并提高红细胞柔韧性。口服后经胃肠道吸收，血浆半衰期约5h，主要以原型通过大小便排泄。

目前最简单的合成方法是以对苯二酚为原料合成制得酚磺乙胺和对羟基苯磺酸钙。

中国专利申请CN01131818.X公开了一种羟基苯磺酸钙水合物的合成工艺，采用对苯二酚和浓硫酸进行磺化，加入乙醇水溶解，加入碳酸钙进行中和，调节pH值，过滤，滤液减压浓缩，冷却，结晶抽滤得到粗产品，在进行冷却结晶，无水乙醇和水混合洗涤得到高纯度的羟基苯磺酸钙。

中国专利申请CN201910991493.2公开了一种1/20水，酚磺乙胺化合物的合成，酚磺乙胺化合物纯度高，并具有较好的热稳定性，并且基本不吸湿。

中国专利申请CN201811481951.X公开了一种减少羟苯双磺酸钙杂质含量的羟苯磺酸钙制备方法，包括磺化反应、中和反应、粗品冷却析晶；磺化反应，选用89-91％的硫酸，按硫酸与对苯二酚摩尔比为1：1.38-1.43混合，在78-80℃下保温反应3-3.5小时后，加入对苯二酚二倍水量；中和反应，将磺化反应的物质加碳酸钙进行中和反应，调pH值为4；过滤除去固体产物，收集滤液；将滤液移至减压蒸馏装置中，加热至58-60℃，结晶析出时停止加热，冷却到4℃放至初结晶体析出，加热过程不小于2小时，冷却过程不于小7小时；精制后冷却析晶，将初结晶体与水混合溶解，加热至60℃停止加热，冷却至4℃放至精结晶体析出，干燥得到羟苯磺酸钙，测得羟苯磺酸钙中羟苯双磺酸钙含量小于0.15‰，羟苯磺酸钙纯度达到999.6‰。