[发明专利]一种奥拉帕尼制备方法

说明书

本发明涉及一种奥拉帕尼制备方法，包括如下制备步骤：2‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3,4‑二氢二氮杂萘‑1‑基)甲基]苯甲酸、缩合剂、1‑环丙基甲酰基哌嗪盐酸盐、缚酸剂在溶剂中反应，反应完全后加水猝灭，精制得到奥拉帕尼。其中，缩合剂为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸异丁酯中的一种，缚酸剂为三乙胺或吡啶有机碱。本发明后处理简单，便于工业化生产，制得的奥拉帕尼纯度较高。

技术领域

本发明涉及奥拉帕尼合成技术领域，具体涉及一种奥拉帕尼制备方法。

背景技术

奥拉帕尼(英文名Olaparib，商品名lynparza)，是由美国阿斯利康公司研发的一个聚二磷酸腺苷糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase](PARP)抑制剂，该药于2014年12月19日获得FDA批准上市，用于BRCA基因缺陷的卵巢癌和乳腺癌的治疗，2018年8月获批在中国上市，用于复发卵巢癌的维持治疗；2019年5月再经FDA获批上市，用于治疗同源重组修复(HRR)基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌患者。奥拉帕尼(Olaparib)，化学名1-(环丙甲酰基)-4-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪，结构式如下：

目前报道的奥拉帕尼的合成路线都是通过关键中间体(I)合成制备得到奥拉帕尼。

中国专利CN10152871报道了关键中间体(I)与1-叔丁氧羰基哌嗪在O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)进行缩合，得到中间体4-[2-氟-5-(4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基甲基)-苯甲酰]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，然后再酸性条件下脱去叔丁氧羰基，再与环丙基甲酰氯反应得到奥拉帕尼。改路线较长，工艺使用HBTU成本较高，不利于工业化生产。

专利WO2008047082采用关键中间体(I)与1-环丙基甲酰基哌嗪在HBTU作用下直接缩合得到奥拉帕尼，其合成路线如下：

南京工业大学2012年硕士论文《奥拉帕尼及其类似物合成研究》中报道，关键中间体(I)经草酰氯得到酰氯中间体，再与1-环丙基甲酰基哌嗪在DMAP催化下得到奥拉帕尼。该路线文献报道的收率低，工艺产生大量的氯化氢气体，对环境污染较大。

专利CN109535082报道了奥拉帕尼关键中间体1与1-环丙基甲酰基哌嗪在缩合剂1-羟基苯并三唑、二环己基碳二亚胺、N，N-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐存在下缩合反应得到奥拉帕尼，使用该缩合剂反应温和，但相对成本较高，其合成路线如下：

专利CN105503739B报道了奥拉帕尼关键中间体(I)与1-环丙基甲酰基哌嗪反应，路线如下：

奥拉帕尼关键中间体(I)首先与CDI反应生产活性中间体，后经过处理与1-环丙基甲酰基哌嗪反应得到奥拉帕尼。此路线反应时间较长，后处理较为麻烦，不利于工业化生产。

发明内容

(一)解决的技术问题

针对现有技术的不足，本发明提供了一种奥拉帕尼制备方法，简单易操作，得到的产品纯度达到99.5％及以上，整体得率在90％以上。

(二)技术方案

一种奥拉帕尼制备方法，包括如下步骤：

(1)将2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸、1-环丙基甲酰基哌嗪盐酸盐、缚酸剂加入到反应溶剂中，制得混合溶剂；