[发明专利]一种(R)-2-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤的制备方法

说明书

本发明属于药物技术领域，尤其涉及一种(R)‑2‑(2‑磷酸甲氧基丙基)‑腺嘌呤的制备方法，该方法包括：将化合物II、化合物III和第一碱性物质加入第一反应溶剂中，在第一温度下进行反应后，重结晶，得到中间体IV；将中间体IV、具有式V结构的化合物V和催化剂加入第二反应溶剂中，在第二温度下进行反应，反应结束后得到中间体VI的第二反应溶剂的溶液；向所述中间体VI的第二反应溶剂的溶液中加入具有式VII结构的化合物VII，在第三温度下进行反应，反应结束后，得到(R)‑2‑(2‑磷酸甲氧基丙基)‑腺嘌呤。(R)‑2‑(2‑磷酸甲氧基丙基)‑腺嘌呤的合成对有效控制替诺福韦的质量有重要意义。

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种(R)-2-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤的制备方法。

背景技术

替诺福韦是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，已被确证对HIV病毒和HBV病毒具有良好的抗病毒活性。目前，已有两种以替诺福韦为体内活性成分的前药上市，即替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺。这两种前药分别有多种成药制剂在市场销售，由于其良好的抗病毒活性和安全性，在抗艾滋病和抗乙肝领域成为了重要的治疗药物。替诺福韦二吡呋酯自2001年在美国上市以来，已在全球100多个国家被批准用于艾滋病和慢性乙肝的治疗。美国吉利德科学公司开发的含替诺福韦艾拉酚胺的Genvoya，2015年才获得批准上市，2016年销售额就已到达14.8亿美元。吉利德科学公司陆续地开发了多个含替诺福韦艾拉酚胺的复方制剂用于艾滋病和慢性乙肝的治疗。全球庞大的艾滋病和乙肝患者，对替诺福韦的需求是巨大的。

(R)-2-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤是制备替诺福韦过程中的副产物，即是一种替诺福韦杂质。而该物质的存在，不仅会影响替诺福韦的纯度，还可能会带来毒副作用。所以在替诺福韦药物的实际生产过程中，利用清楚明确的杂质进行对照是药物生产中不可或缺的环节，是有效控制药物成分和保证药物安全性的必要手段。

然而，针对(R)-2-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤的相关文献报道较少，仅在文章（Identification, synthesis and characterization of new impurities intenofovir, He Jun et al., Die Pharmazie, Volume 70, issue 5, 2015, p. 283-288）中报道过该物质，但对于其制备方法、纯化方法和鉴别方法均未提及。考虑到对替诺福韦药物质量控制的重要性，有必要对(R)-2-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤展开研究，填补该物质制备方法的空白，为替诺福韦药物的质量研究提供保障。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种(R)-2-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤的制备方法，(R)-2-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤为替诺福韦杂质，为替诺福韦药物的质量研究提供保障。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明提供了一种(R)-2-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤的制备方法，所述制备方法包括：

中间体IV的合成：将化合物II、化合物III和第一碱性物质加入第一反应溶剂中，在第一温度下进行反应，反应结束后，向体系中加入乙醇，分离液体浓缩，得到浓缩液；向所述浓缩液中加入水和第一有机溶剂，分层、有机相干燥，重结晶，得到中间体IV，所述化合物II为腺嘌呤，所述化合物III为R-碳酸丙烯酯，所述中间体IV为(R)-(+)-2-(2-羟丙基)腺嘌呤；

中间体VI的合成：将所述中间体IV、具有式V结构的化合物V和催化剂加入第二反应溶剂中，在第二温度下进行反应，反应结束后，降温，酸调节pH至中性，加入乙酸乙酯，过滤得到滤液，对所述滤液浓缩得到中间体VI的第二反应溶剂的溶液，所述化合物V为对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，所述中间体VI为(R)-2-(2-磷酸乙酯甲氧基丙基)-腺嘌呤；