[发明专利]一种合成On-DNA 2-羧基-3-氨基芳并噻吩化合物的方法

说明书

本发明涉及一种合成On‑DNA 2‑羧基‑3‑氨基芳并噻吩化合物的方法，该方法以On‑DNA邻位卤素芳基甲腈化合物和巯基乙酸/巯基乙酸酯为原料，在碱的存在下反应得到On‑DNA 2‑羧基‑3‑氨基芳并噻吩化合物。该方法底物适用范围广，能够在有机溶剂/水相的混合水相中进行，操作简单，不引入金属类试剂，环境友好，适合使用多孔板进行的DNA编码化合物库的合成。

技术领域

本发明属于编码化合物库技术领域，具体涉及一种DNA编码化合物库构建中合成On-DNA 2-羧基-3-氨基芳并噻吩类化合物的方法。

背景技术

在药物研发，尤其是新药研发中，针对生物靶标的高通量筛选是快速获得先导化合物的主要手段之一。然而，基于单个分子的传统高通量筛选所需时间长、设备投入巨大、库化合物数量有限(数百万)，且化合物库的建成需要数十年的积累，限制了先导化合物的发现效率与可能性。近年来出现的DNA编码化合物库技术(WO2005058479、WO2018166532、CN103882532)，结合了组合化学和分子生物学技术，在分子水平上将每个化合物加上一个DNA标签，并能在极短的时间内合成高达亿级的化合物库，成为下一代化合物库筛选技术的趋势，并开始在制药行业广泛应用，产生了诸多积极的效果(Accounts of ChemicalResearch,2014,47,1247-1255)。

DNA编码化合物库通过组合化学快速产生巨型化合物库，并且能高通量地筛选出先导化合物，使得先导化合物的筛选变得前所未有的快捷和高效。构建DNA编码化合物库的挑战之一就是需要在DNA上高收率地合成具有化学多样性的小分子。由于DNA需要在一定的条件下(溶剂、pH、温度、离子浓度)才能维持稳定，同时应用于DNA编码化合物库构建的On-DNA反应还需要有较高的产率。因此DNA上进行的化学反应(简称On-DNA反应)的试剂种类、反应种类、反应条件直接影响到DNA编码化合物库的丰富度和可选择性。从而开发能够与DNA兼容的化学反应也成为目前DNA编码化合物库技术的长期探索和研究方向，也直接影响了DNA编码化合物库的应用及商业价值。

芳环并噻吩类化合物一类重要的药物化合物骨架结构，将芳环并噻吩骨架引入到DNA编码化合物库中能进一步扩展化合物库的多样性，有利于提高筛选到有效化合物的概率。然而目前并没有报道过通过On-DNA芳基化合物构建On-DNA芳并噻吩化合物的方法。因此希望开发一种新的适用于大批量多孔板的DNA编码化合物库的构建中的On-DNA芳并噻吩化合物的合成方法，以增加DNA编码化合物库的多样性，进一步提升DNA编码化合物库技术的应用价值。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于，提供一种合成On-DNA 2-羧基-3-氨基芳并噻吩类化合物的方法，该方法反应条件温和、后处理简单，适合DNA编码化合物库的生产，能显著提高化合物库分子的多样性。

本发明的技术方案如下：

一种合成On-DNA 2-羧基-3-氨基芳并噻吩化合物的方法，所述方法是以On-DNA邻位卤素芳基甲腈化合物和巯基乙酸/巯基乙酸酯为原料，在碱的存在下反应得到On-DNA产物；其中On-DNA邻位卤素芳基甲腈化合物的结构式为巯基乙酸/巯基乙酸酯的结构式为所述On-DNA产物的结构式为

其中，结构式中DNA包含由人工修饰的和/或未修饰的核苷酸单体聚合得到的单链或双链的核苷酸链，该核苷酸链通过一个或多个化学键或基团与Ar相连；所述DNA的长度为10～200bp。

其中，结构式中的DNA与Ar通过一个化学键或多个化学键或基团连接。一个化学键时，是指结构式中的DNA与Ar直接相连；多个化学键时，指结构式中的DNA与Ar之间间隔多个化学键相连，比如，DNA与Ar之间通过一个亚甲基(-CH₂-)相连，即通过两个化学键连接；或DNA与Ar之间通过一个羰基(-CO-)连接DNA的氨基，也是通过两个化学键连接；或DNA与Ar通过一个亚甲基羰基(-CH₂CO-)连接DNA的氨基，也是通过三个连续的化学键连接。