[发明专利]一种胶束及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及药物制剂领域，公开了一种胶束及其制备方法和应用；所述胶束包括药物载体，以及装载于所述药物载体中的疏水性药物；其中，所述疏水性药物包括非甾体抗炎药和慢作用抗风湿药物中的一种或两种；所述药物载体包括：A)亲水部分，包括亲水性低分子肝素；B)疏水部分，包括疏水性维生素E类化合物；所述胶束不仅能够靶向炎性内皮，从而递送治疗药物到炎性关节；同时，所述亲水部分还能够干扰粘附级联的第一步，从而抑制中性粒细胞的早期招募；并且，所述疏水部分能够抑制发炎部位MMP‑9的表达，从而改善炎症反应与软骨损伤；最终达到了副作用小，生物利用度高，并且治疗效果好的效果。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体是一种胶束及其制备方法和应用。

背景技术

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种常见的慢性自身免疫病，发病率高且治愈率低，常可导致残疾。自身免疫病是指机体对自身抗原发生免疫反应，而导致自身组织损害所引起的疾病。对于类风湿关节炎，免疫系统的错误激活会导致大量的炎性细胞被招募到关节，从而引起关节疼痛和肿胀，并且最终导致软骨和骨组织损伤。而其中，中性粒细胞是第一个被招募到炎性关节的炎性细胞，并且在疾病的起始与发展过程中发挥重要作用。具体来说，被招募到关节处的中性粒细胞可通过凋亡或释放细胞外陷阱产生抗原，引发炎症；此外，还可分泌多种组织损伤因子，如MMP-9等，从而导致软骨破坏；更重要的是，炎性关节的中性粒细胞还可刺激滑膜细胞产生趋化因子，促进中性粒细胞的自身招募，而这种正反馈将会导致炎症的爆发。

中性粒细胞的浸润必须依赖于跨血管运动。中性粒细胞与血管内皮之间的粘附级联是中性粒细胞被招募到炎性关节的必要的过程，包括细胞的捕获与滚动、细胞的激活与停滞、细胞的逮捕以及经内皮细胞迁移到炎症部位等阶段。此外，被招募到炎性关节的中性粒细胞也是基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的丰富来源。大量研究证明，MMP-9的过度产生于疾病的进展和严重程度呈正相关：一方面，MMP-9是破坏软骨的主要因子；另一方面，MMP-9还可促进促炎细胞因子的活化，增加滑膜成纤维细胞的侵袭。据报道，经抗体诱导产生关节炎后，相比正常小鼠，MMP-9基因敲除小鼠的关节炎严重程度明显降低。

治疗类风湿关节炎的药物主要包括非甾类抗炎药、慢作用抗风湿药、免疫抑制剂、免疫和生物制剂及植物药等。传统的类风湿关节炎临床治疗中，由于生物半衰期较短、生物利用度较差，患者需要高剂量和频繁给药，而这些药物可能在关节外组织中引起严重的副作用。因此，特异性针对类风湿关节炎信号转导途径中的某些信号分子的靶向性治疗新药开发是近期研究的热点。目前，针对类风湿关节炎的小分子化合物的作用靶点包括JAK、Syk、p38MAPK、c-JNK、AP-1、IL-12/23、A3AR、CD80和CCR5等，但是由于新药的开发周期长，毒副作用的研究不如成熟的药物深入，短时间内仍会以甲氨蝶呤等经典药物的治疗为主。

综上所述，我们亟需一种副作用小，生物利用度高，能够靶向性治疗类风湿关节炎，并且治疗效果好的方法。

发明内容

本发明的目的之一在于克服现有技术的不足，提供一种胶束，能够靶向炎性内皮，从而递送治疗药物到炎性关节；同时干扰粘附级联的第一步，从而抑制中性粒细胞的早期招募；以及抑制发炎部位MMP-9的表达，从而改善炎症反应与软骨损伤；最终达到了副作用小，生物利用度高，并且治疗效果好的效果。

上述目的是通过以下技术方案来实现的：一种胶束，包括药物载体，以及装载于所述药物载体中的疏水性药物；

其中，所述疏水性药物包括非甾体抗炎药和慢作用抗风湿药物中的一种或两种；

所述药物载体包括：

A)亲水部分，包括亲水性低分子肝素；

B)疏水部分，包括疏水性维生素E类化合物；

优选的，所述非甾体抗炎药包括阿司匹林、布洛芬和美洛昔康中的一种或多种；