[发明专利]替诺福韦混合氨基磷酸酯化合物、其药物组合物及其应用

说明书

本发明属于医药技术领域，公开了一种替诺福韦混合氨基磷酸酯化合物、其药物组合物及其制备方法和用途，特别是作为治疗乙型肝炎的用途。试验证明本发明化合物具有抑制HBV病毒复制的活性，同时所述替诺福韦混合氨基磷酸酯化合物具有比目前治疗乙型肝炎药物TAF(韦立得)体外活性高、开发系数大等优点，可用于治疗乙型肝炎药物的开发。

技术领域

本发明涉及一种替诺福韦混合氨基磷酸酯化合物及其盐，尤其涉及一种具有抑制HIV-1/HBV病毒复制活性的替诺福韦混合氨基磷酸酯化合物及其盐、其药物组合物及其应用。

背景技术

目前治疗乙肝的一类用药ETV(恩替卡韦)、TDF(韦瑞德)、 TAF(韦立得)，自上市以来，各有优缺点。ETV的优点：副作用小；缺点：有一定的耐药，孕妇禁用；TDF优点：抗病毒效果好，极少耐药；缺点：有一定的肾毒性，长期应用会对骨骼和肾脏有一定的副作用；TAF优点：与TDF抗病毒效果相当，提高了肾脏和骨骼实验室安全参数，极少耐药，使用剂量仅为一代替诺福韦的十二分之一。韦立得(TAF)是治疗乙肝的新型口服方案，虽不能完全治愈乙肝，但是其功效有了大大的提升，能够很好的控制乙肝病毒量。

在临床效果上，TAF和TDF在治疗乙肝有相同的临床效果，但是TAF的用量更小，毒性更低，在耐药性和联合治疗中会发挥更大的作用。但由于TAF进入人体后要脱落一分子的苯酚，所以TAF复方制剂上市以来逐渐表现出来了不容忽视的毒副作用：乳酸中毒及严重肝脏肿大合并脂肪肝。因此开发具有独立知识产权的TAF的类似物，保持结构的微小变化，维持TAF优秀的抗病毒活性，同时具有在血浆中更好的稳定性和口服生物利用度意义重大。

综上，虽然目前全球的艾滋病/乙肝治疗药物，吉利德公司的 TDF、TAF复方制剂仍然任然占据绝对优势，但是我们的基于TNF 的治疗艾滋病/乙肝药物研究仍然意义巨大。进一步改善其人体的生物利用度、提高活性、降低毒副作用而充分发挥治疗乙肝和艾滋病的药效仍然具有重要的价值。

发明内容

在对替诺福韦艾拉酚胺(TAF)类似物的前药研究过程中，我们发现，把TAF的苯环替换成氨基NHR链后，活性有所升高，生物活性选择系数SI也有所升高，这样使得研究样品的使用剂量比较TAF 可以进一步降低，即可以进一步降低TAF的毒性，同时保持TAF的活性，在组织细胞特别是肝细胞中药物浓度与TAF相比有显著的增加，所以本发明的替诺福韦混合氨基磷酸酯化合物由于可以显著提高对乙肝和艾滋病的治疗效果，并极大的降低TDF或TAF引起的肾毒性和骨毒性。由此提出了下述发明。

本发明采用的技术方案为公开了具有结构(Ia)的替诺福韦混合氨基磷酸酯化合物及其盐，

其中：R_a、R_b、R_c和R_d分别独立表示(C₆-C₂₀)芳基、(C₁-C₁₂)烷基或(C₆-C₂₀)芳基(C₁-C₁₂)烷基中的任意一种，R_e和R_f分别独立表示氢或 (C₁-C₁₂)烷基中的任意一种；并且，当R_c与R_d同时为甲基或同时为苯甲基、R_e与R_f同时为氢，且R_a等于R_b时，与磷原子相连的两个氨基酸酯不同时为S构型。

本发明所述的替诺福韦混合氨基磷酸酯化合物或其药学上可接受的盐，其中，R_e与R_f同时为氢，与磷原子相连的氨基酸酯为R构型或S构型，所述替诺福韦混合氨基磷酸酯化合物的结构式选自如下结构式之一：