[发明专利]含卤原子手性中心的化合物及其制备方法、应用和含卤原子手性的天然产物的制备方法

说明书

本发明涉及一种含卤原子手性中心的化合物及其制备方法、应用和含卤原子手性的天然产物的制备方法。上述含卤原子手性中心的化合物的制备方法包括如下步骤：将化合物1和化合物2在路易斯酸和有机碱的催化作用下进行反应，然后纯化，制备含卤原子手性中心的化合物，其中，化合物1的结构式为化合物2的结构式为含卤原子手性中心的化合物的结构式为上述含卤原子手性中心的化合物的制备方法提供了一种非对映选择性构建含卤原子手性中心的思路，能够用于含卤原子天然产物的制备合成中。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，特别是涉及一种含卤原子手性中心的化合物及其制备方法、应用和含卤原子手性的天然产物的制备方法。

背景技术

卤素原子具有一些特殊的性质，卤原子外周密集的电子云使它具有亲核性，表现出路易斯碱的性质。同时，由于卤素原子的σ-hole效应，在碳卤键的反键轨道是缺电子的，表现出路易斯酸的性质。卤素原子的特殊性质使其在药物研究中发挥了重要作用，很多实验表明，在候选化合物中引入卤素原子之后，候选化合物的亲和力和药代动力学性质都得到了很大的改善。在已经发现的药物和正在开发的药物候选化合物中，含氯的化合物占有很高的比例。

但是在化合物中引入氯原子并不容易，特别是得到含氯手性中心的化合物。此外，虽然很多分离的含氯的天然产物都表现出较好的抗癌或抗炎等生物活性，但由于分离量极少和合成方法受限，很多含氯手性的天然产物的生物活性未能得到进一步的探索。因此，如何在化合物中引入含氯手性中心的化合物，并有望用于药物研发中是研究人员亟待解决的问题。

发明内容

基于此，有必要提供一种含卤原子手性中心的化合物的制备方法，该方法采用非对映选择性构建含卤原子手性中心，合成简单，且该方法能够应用于制备含卤原子手性的天然产物中。

此外，还有必要提供一种含卤原子手性中心的化合物、应用和含卤原子手性的天然产物的制备方法。

一种含卤原子手性中心的化合物的制备方法，包括如下步骤：将化合物1和化合物2在路易斯酸和有机碱的催化作用下进行反应，然后纯化，制备含卤原子手性中心的化合物，其中，所述化合物1的结构式为所述化合物2的结构式为所述含卤原子手性中心的化合物的结构式为R¹为氢、烷基或烷基取代的苯基，R²为氢、烷基或卤素，所述R²与所述R¹成环或不成环，R³为氢、烷基、卤素或苯基，R为氢、烷基或烷基取代的苯基，X为氟、氯或溴；

所述R为氢，所述含卤原子手性中心的化合物的结构式为所述R为烷基或烷基取代的苯基，所述含卤原子手性中心的化合物的结构式为

在其中一个实施例中，所述路易斯酸选自AlCl₃、TiCl₄·(THF)₂、TMSOTf及Yb(OTf)₃中的一种；及/或，所述有机碱为二异丙基乙胺。

在其中一个实施例中，所述化合物1和所述化合物2的摩尔比为1:(1～1.5)。

在其中一个实施例中，反应的温度为0℃～25℃；及/或，反应的时间为6h～12h。

在其中一个实施例中，所述纯化的步骤包括：在反应结束后，向反应体系中加入水淬灭反应，然后加入盐酸水溶液，分离有机相和水相，所述水相用有机溶剂萃取与所述有机相合并，将合并后的所述有机相经洗涤、干燥、浓缩及柱层析处理，得到纯化后的所述含卤原子手性中心的化合物。

在其中一个实施例中，所述R¹与所述R²不成环，所述R¹为氢、烷基或烷基取代的苯基，所述R²为氢或卤素；所述R¹与所述R²成环，所成的环为六元环或七元环。

在其中一个实施例中，所述化合物1选自以下结构式中的一种：