[发明专利]一种4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备方法

说明书

本发明涉及一种4‑氯‑7‑甲氧基喹啉‑6‑酰胺的制备方法，具体以2‑氨基‑4‑甲氧基‑5‑氰基苯甲酸和乙醛为原料，经关环反应、氯代反应、和水解反应三步高效合成4‑氯‑7‑甲氧基喹啉‑6‑酰胺。本发明提供的4‑氯‑7‑甲氧基喹啉‑6‑酰胺的制备方法是一种高收率、低成本、产品纯度好、适宜工业化的制备方法。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备方法。

背景技术

仑伐替尼（Lenvatinib，又译为：乐伐替尼），由日本卫材（Eisai）公司研发，是一种多靶点受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，可抑制VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3，亦可抑制其他与病理性新生血管、肿瘤生长及癌症进展相关的RTK，包括成纤维细胞生长因子（FGF）受体FGFR1,2,3,4和血小板衍化生长因子受体α（PDGFRα），KIT及RET。2015年美国FDA和欧洲药品管理局EMA批准仑伐替尼用于治疗侵袭性、局部晚期或转移性分化型甲状腺癌。2016年美国FDA和欧洲EMA又相继批准仑伐替尼联合依维莫司用于治疗晚期肾细胞癌。2018年3月，仑伐替尼在日本获批适用于不可切除的肝细胞癌（HCC）患者的一线治疗。这是该药在全世界首次获得用于肝细胞癌治疗的适应症批准，也是日本10年来首个能用于前线治疗的肝癌创新系统疗法。

4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺为乐伐替尼的关键中间体，目前合成4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺常规的合成路线已公布，例如：CN107629001A,CN109734661A, EP3293177A1,WO2019092625A1等，主要合成路线有A、B两条路线，如下：

（1）A路线如下：

该方法存在步骤长，收率低，三废多等问题。

（1）B合成路线如下：

该方法第二步反应需要高温，存在安全隐患且反应有焦油产生，第二步产品收率低，质量差；另外该反应存在步骤长，三废多，产品质量差等问题。

发明内容

针对上述问题，本发明公开了一种4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备方法，具体以2-氨基-4-甲氧基-5-氰基苯甲酸和乙醛为原料，经关环反应、氯代反应、和水解反应三步高效合成4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺。本发明提供的4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备方法是一种高收率、低成本、产品纯度好、适宜工业化的制备方法。

反应方程式如下：

具体地，一种4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备方法，步骤如下：：

（1）在反应瓶中加入甲苯，加入2-氨基-4-甲氧基-5-氰基苯甲酸和乙醛，加毕升温回流反应，得中间体Ⅰ，中控跟踪。反应完毕后，直接进入下一步反应。

（2）将氯代试剂滴加到中间体Ⅰ中，升温反应。反应完毕后，将反应液缓慢加到冰水中，用饱和碳酸氢钠调pH=7-8，分液，甲苯相浓缩，降温析晶，过滤，烘干，得中间体Ⅱ。

（3）将中间体Ⅱ加入反应瓶中，加入DMSO和碳酸钾，控温5-10℃，滴加双氧水，滴加完毕，恢复室温反应。反应完毕后，将反应液加入到冰水中，过滤，水洗，烘干，得4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺。

所述步骤（1）中2-氨基-4-甲氧基-5-氰基苯甲酸和乙醛的摩尔比为1：1-1：1.3。

步骤（1）中所述升温温度为100℃~110℃。

步骤（2）中所述升温温度为90℃~110℃。

步骤（2）中所述氯代试剂为：氯化亚砜、三氯氧磷中的一种。