[发明专利]一种马来酸依那普利的制备方法

权利要求书

1.一种马来酸依那普利的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)向容器中加入L-丙氨酸、碱和水，降温，加入(Boc)₂O溶液，升温搅拌反应得到中间体1；

(2)将中间体1加入到溶剂中，降温，氮气保护下加入氯代试剂，搅拌反应得到中间体2；

(3)将L-脯氨酸、碱加入到水中反应，然后加入中间体2，保温反应得到中间体3；

(4)将2-氧代-4-苯基丁酸乙酯、中间体3、分子筛和还原剂加入到溶剂中，在设定压力下反应得到依那普利粗品；

(5)将依那普利粗品溶解，加入马来酸，搅拌反应得到马来酸依那普利。

2.根据权利1所述的马来酸依那普利的制备方法，其特征在于，所述反应过程为：

3.根据权利1所述的马来酸依那普利的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠或碳酸钾中的至少一种，所述(Boc)₂O溶液中的溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚或丙酮中的一种。

4.根据权利1或3所述的马来酸依那普利的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的降温为温度降至0～5℃，升温搅拌反应为温度升高至20～30℃。

5.根据权利要求1所述的马来酸依那普利的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的氯代试剂为三氯氧磷、氯化亚砜或三氯化磷中的至少一种。

6.根据权利要求1或5所述的马来酸依那普利的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的降温为温度降低至-5～5℃，搅拌反应温度为-5～5℃，搅拌反应时间为1～3h。

7.根据权利要求1所述的马来酸依那普利的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述L-脯氨酸与中间体2的摩尔比为(1～1.8)：1，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸铯中的至少一种，所述保温反应温度为0～10℃。

8.根据权利要求1或7所述的马来酸依那普利的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述的分子筛为活化后的3A分子筛或4A分子筛中的至少一种，所述催化剂为镍或钯中的至少一种，所述溶剂为甲醇、乙醇或者四氢呋喃中的一种，所述设定压力为1～3atm。

9.根据权利要求1所述的马来酸依那普利的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中马来酸与依那普利的摩尔比(1.1～1.5)：1。

10.根据权利要求9所述的马来酸依那普利的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中马来酸与依那普利的摩尔比1.1：1。