[发明专利]一种马来酸依那普利的制备方法

说明书

本发明公开了一种马来酸依那普利的制备方法，包括：向容器中加入L‑丙氨酸、碱和水，降温，加入(Boc)₂O溶液，升温搅拌反应得到中间体1；将中间体1加入到溶剂中，降温，氮气保护下加入氯代试剂，搅拌反应得到中间体2；将L‑脯氨酸、碱加入到水中反应，然后加入中间体2，保温反应得到中间体3；将2‑氧代‑4‑苯基丁酸乙酯、中间体3、分子筛和还原剂加入到溶剂中，在设定压力下反应得到依那普利粗品；将依那普利粗品溶解，加入马来酸，搅拌反应得到马来酸依那普利。本发明的起始物料安全易得、价格便宜，反应步骤较短，避免了有毒试剂的使用，且三废产生量较小，操作较为简单，产品纯度高、收率高，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药制备技术领域，具体涉及一种马来酸依那普利的制备方法。

背景技术

马来酸依那普利是第二代血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)，由美国默克公司开发。马来酸依那普利是第一个无巯基的ACEI，临床上用于治疗高血压和充血性心力衰竭，降低死亡率和改善血流动力学和症状，由于其降压效果确切，副作用小，以及长期用药不产生耐受性，因而目前其已被作为一线降压药而广泛应用。

化合物基本信息如下：

化学名：N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸马来酸盐

英文名：Enalapril maleate CAS号：76095-16-4

化学结构：

根据文献报道，本化合物的的合成主要有以下两种途径：

一种是以苯甲酰丙烯酸乙酯和L-丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐为起始物料，先进行迈克尔加成反应，然后再进行氢化得到N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸，再与L-脯氨酸缩合，最后与马来酸成盐得到马来酸依那普利，该路线整体收率较低，用到了冰醋酸、浓硫酸等危险试剂，三废量较大，而且缩合反应需要大量的二甲基甲酰胺，浓缩困难，能耗大，不适用于工业化生产。

另外一种合成方法以N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸为起始物料，先与三光气反应生成活性中间体，L-脯氨酸再与本活性中间体反应生成依那普利，然后依那普利和马来酸成盐生成马来酸依那普利。本合成方法收率较高，但是本反应过程所需温度较高，而且反应时间偏长(一般50小时以上)，还会产生大量的酸性气体，并有光气放出的可能性，一方面会产生大量的三废，另外一方面也增加了生产成本，给生产带来很大的安全隐患，该工艺也不利于工业化生产。

发明内容

因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中存在的缺陷，从而提供一种马来酸依那普利的制备方法，以L-丙氨酸、L-脯氨酸和2-氧代-4-苯基丁酸乙酯为原料，通过温和的反应条件，得到马来酸依那普利该方法的总收率较高、成本低、三废量小，且可操作性强，得到的产品纯度高，非常适合大规模工业化生产。

本发明提供了一种马来酸依那普利的制备方法，包括如下步骤：

(1)向容器中加入L-丙氨酸、碱和水，降温，加入二碳酸二叔丁酯((Boc)₂O)溶液，升温搅拌反应得到中间体1；

(2)将中间体1加入到溶剂中，降温，氮气保护下加入氯代试剂，搅拌反应得到中间体2；

(3)将L-脯氨酸、碱加入到水中反应，然后加入中间体2，保温反应得到中间体3；

(4)将2-氧代-4-苯基丁酸乙酯、中间体3、分子筛和还原剂加入到溶剂中，在设定压力下反应得到依那普利粗品；

(5)将依那普利粗品溶解，加入马来酸，搅拌反应得到马来酸依那普利。

优选地，所述反应过程为：