[发明专利]2-呋喃-喹啉-4-甲酰胺类化合物及其应用

说明书

本发明公开了2‑呋喃‑喹啉‑4‑甲酰胺类化合物及其应用，所述2‑呋喃‑喹啉‑4‑甲酰胺类化合物的结构式如式(4)所示：其中，R₁选自H、卤素或C1‑C3烷基；R₂选自H或C1‑C3烷基；R₃选自C1‑C3烷基、C3‑C5环烷基、C1‑C3烷氧基、C1‑C3卤代烷基或卤素。本发明设计合成的2‑呋喃‑喹啉‑4‑甲酰胺类化合物是一类新型的IDH1/R132H抑制剂，适合于以IDH1/R132H为靶点的药物开发，得到的药物可用于治疗胶质瘤、急性髓系白血病、软骨肉瘤、胆管癌和急性淋巴白血病等恶性肿瘤。

技术领域

本发明涉及2-呋喃-喹啉-4-甲酰胺类化合物及其应用。

背景技术

异柠檬脱氢酶1(isocitrate dehydrogenase-1，IDH1)是三羧酸循环(TCA)的关键限速酶。主要存在于胞质和过氧化物酶体，可利用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)作为电子受体，使异柠檬酸氧化脱羧成α-酮戊二酸(α-ketoglutarate，α-KG)，并产生还原态烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)，两种产物均参与能量代谢、氨基酸和维生素合成等,因此，该酶的活性调节将直接影响IDH1或IDH1底物参与调控的不同生物途径，发挥不同的生物功能。近期研究发现，IDH1在多种恶性肿瘤中包括胶质瘤、急性髓系白血病、软骨肉瘤、胆管癌和急性淋巴白血病存在较高的突变，其中包括IDH1/R132H(Arg 132 to His)、IDH1/R132L(Arg132 to Lys)和IDH1/R132C(Arg132 to Cys)等，以IDH1/R132H突变为主。IDH1发生突变后，其催化异柠檬酸氧化脱羧生成a-KG的能力大大下降，同时突变后的IDH1还出现了一种新的功能，即催化NADPH依赖性的还原反应增强，将a-KG还原成2-羟基戊二酸(2-HG)由于2-HG和α-KG结构相似，导致2-HG与α-KG竞争。上述两方面的原因均会使α-KG依赖的一些双加氧酶包括脯氨酸羟化酶(prolyl hydroxylase,PHD)、DNA羟化酶Tet家族和组蛋白赖氨酸脱甲基酶(histone lysine demethylases，KDMs)等的活性下降，最终导致肿瘤的发生。鉴于IDH1/132H在肿瘤发生发展中的重要作用，IDH1/132H已成为极具吸引力的抗肿瘤靶点。因此，开发具有新型结构的高效IDH1/R132H抑制剂用于高效、低毒的抗肿瘤新药开发已成为当务之急。

发明内容

针对现有技术存在的上述技术问题，本发明的目的是提供一类2-呋喃-喹啉-4-甲酰胺类化合物，可作为异柠檬酸脱氢酶1突变体(IDH1/R132H)抑制剂，并用于治疗IDH1/R132H介导的相关疾病。

所述的结构式如式(4)所示的2-呋喃-喹啉-4-甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R₁选自H、卤素或C1-C3烷基；R₂选自H或C1-C3烷基；R₃选自C1-C3烷基、C3-C5环烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基或卤素。

所述的结构式如式(4)所示的2-呋喃-喹啉-4-甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述结构式如式(4)所示的2-呋喃-喹啉-4-甲酰胺类化合物的制备方法为：以式(1)所述的靛红衍生物为原料，与式(2)所示的2-乙酰基呋喃类化合物在碱性条件下发生Pfitzinger反应得到式(3)所示的2-呋喃-4-羧酸喹啉中间体，然后与式(5)所示的苄胺类化合物经缩合反应得到式(4)所示的目标化合物；

其中，R₁选自H、卤素或C1-C3烷基；R₂选自H或C1-C3烷基；R₃选自C1-C3烷基、C3-C5环烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基或卤素。