[发明专利]一种左乙拉西坦组合物、制备方法及应用

说明书

本发明属于医药技术领域，公开了一种左乙拉西坦组合物、制备方法及应用，所述组合物中含有左乙拉西坦、三水醋酸钠、氯化钠、冰醋酸和注射用水，所述组合物的平均渗透压摩尔浓度在291~304mOsmol/kg。所述的左乙拉西坦、三水醋酸钠和氯化钠之间的质量份数比例为（250~500）：（1.5~4）：（0.5~12）。所述组合物的pH值为5.5±0.3。针对现有技术中的左乙拉西坦制剂无法直接进行静脉注射，患者的依从性差的缺陷，本发明提供了一种等渗的左乙拉西坦注射液制剂，满足静脉注射的渗透压要求，不需要配伍可以直接进行静脉注射。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体的涉及一种左乙拉西坦组合物、制备方法及应用。

背景技术

癫痫是一种常见的神经系统疾病，随着社会水平的不断发展，出现了空气污染、食品安全等问题，导致癫痫的发病率逐年升高，据相关数据显示，我国每年新增癫痫病患者达40万人。儿童属于癫痫高发群体之一，全球活动性癫痫患儿数量在1000万以上，而儿童癫痫也是临床中密切关注的热点问题。儿童由于脑功能仍然未完全发展成熟，且癫痫药物存在一定的毒副作用，对患儿的身体与心理健康存在一定不良影响，所以临床用药时必须加以重视，合理协调好疗效与毒副作用之间的平衡。

癫痫是一种慢性脑部疾病，对于病因明确的癫痫我国称为继发性癫痫，对于病因尚不明确的癫痫称为特发性癫痫，对于症状为继发性癫痫特征却不明病因的癫痫称为隐源性癫痫。其中继发性癫痫的常见病因有皮质发育障碍、脑部肿瘤、头外伤、中枢神经系统感染、脑血管疾病、寄生虫感染、遗传代谢性疾病、神经变性疾病、继发脑病、系统性红斑狼疮等。治疗癫痫的原则是完全控制患者癫痫发作，目前临床上最常用的方法是药物治疗，传统的抗癫痫药物有卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、丙戊酸等，而新的抗癫痫药物有左乙拉西坦、奥卡西平、拉莫三嗪等。有研究表明在传统药物疗法中加用左乙拉西坦治疗癫痫病的效果十分显著。

左乙拉西坦，化学名（S）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，分子式C₈H₁₄N₂O₂，分子量170.21，为白色或类白色结晶性粉末；溶于水、易溶于氯仿和甲醇，可溶于乙醇，微溶于乙腈，几乎不溶于正己烷。

左乙拉西坦注射用浓溶液是比利时UCB制药有限公司开发并于2006年3月在欧盟被批准上市，规格为500mg/5ml，商品名为Keppra；于2006年8月在美国上市，商品名为Keppra，规格为500mg/5ml；于 2010年03月23日在中国上市，商品名为“开浦兰”，规格为5ml：500mg；2014年7月在日本上市。截至2013年1月，注射剂已在40多个国家或地区获得批准。左乙拉西坦注射用浓溶液适应症主要是用于成人及4岁以上儿童癫痫患者部分性发作（伴或不伴继发性全面性发作）的加用治疗。本品可在患者暂时无法应用口服制剂时替代给药。

左乙拉西坦是一种新型的抗癫痫药物，其作用机制可能为通过中枢神经的突触囊泡蛋白 2A 结合调控囊泡内的神经递质释放，从而阻止神经异常放电传导，口服易吸收，生物利用度高，呈线性药代动力学，代谢产物主要经肾脏通过尿液排出。左乙拉西坦注射用浓溶液液不仅具有如上优点，且其疗效优于地西泮，起效更迅速，且不良反应明显少于地西泮。一项单中心、开放性、随机分组交叉的生物等效性发现，静脉滴注乙拉西坦注射液组1h内血药浓度更快达到高峰，且比乙拉西坦片剂组具有更高的血药浓度。

左乙拉西坦注射用浓溶液所含原辅料如下：每瓶（5ml）含有左乙拉西坦500mg，氯化钠45mg，醋酸钠三水合物8.2mg，冰醋酸适量，注射用水补充至5ml。在该处方中，左乙拉西坦为主药，氯化钠为渗透压调节剂，醋酸钠三水合物和冰醋酸构成酸碱缓冲体系，注射用水为溶剂。工艺为普通注射剂制备工艺，即配液→过滤→灌封→灭菌→包装，该品种采用终端灭菌工艺，为湿热法过度杀灭工艺，121℃/15min。本领域技术人员可以轻易按上述处方工艺制备出成品。