[发明专利]三甲氧基苯乙烯基六元环类和吡唑并嘧啶类化合物、制剂及其制备与应用

说明书

本发明公开了一种三甲氧基苯乙烯基六元环类和吡唑并嘧啶类化合物、制剂及其制备与应用，涉及抗炎类化合物技术领域，本发明所述三甲氧基苯乙烯基六元环类化合物和吡唑并嘧啶类化合物具有良好的抗炎活性，在各种急慢性炎症的治疗中体现出良好的应用前景，在对如脓毒血症等急性炎症和以Ⅱ型糖尿病、阿尔海默茨病和动脉粥样硬化症为代表的慢性炎症的治疗中体现了良好的应用潜力。

技术领域：

本发明涉及抗炎类化合物技术领域，具体涉及一种三甲氧基苯乙烯基六元环类和吡唑并嘧啶类化合物、制剂及其制备与应用。

背景技术：

二苯乙烯化合物通常是指具有两个苯环和乙烯基连接的二苯乙烯母结构的化合物。作为天然黄芪化合物的单体，可分为顺式和反式两种。在天然植物中比较具有糖苷或多糖苷的反式结构，具有显著的抗氧化、抗肿瘤、抗炎、抗心血管疾病、增强免疫力、抗衰老、防辐射等作用。最具代表性的是白藜芦醇(Resveratrol)和己烯雌酚(diethylstilbestrol)、紫檀芪(pterostilbene)及奥培米芬(Ospemifene)等，其相应结构式分别如下：

其中，白藜芦醇(3，4’，5-三羟基二苯乙烯)具有抗老年痴呆、癌症、抗菌、抗氧化、降低血脂等重要的生物学功能；己烯雌酚(Diethylstilbestrol)是人工合成的非甾体雌激素物质，能产生与天然雌二醇相同的所有药理与治疗作用；奥培米芬(Ospemifene)是托瑞米芬的活性代谢产物之一，也是新型选择性雌激素受体调节剂，既具有雌激素作用，也具有抗雌激素作用，表现为组织选择性。由于新药靶点的不断更新，这类化合物的药物化学进展迅速，形成了苯乙烯化合物的一个新领域，是一种很有前途的化合物。苯乙烯化合物由于其独特的功效，引起了国内外学者的极大关注。

综上所述，基于二苯乙烯的骨架结构修饰具有潜在意义。嘧啶类衍生物是具有广泛生物学活性的结构骨架，事实上通过将这两种杂环骨架通过杂环融合设计得到的噻吩并嘧啶衍生物也具有广泛的生物活性。

嘧啶是具有吸引力的稠合基团之一。很多药化文献研究报道的核心结构含有噻吩并嘧啶骨架，如美国Meadohnson公司1985年开发上市的盐酸丁螺环酮(BuspiHydro-chloride)具有良好的抗焦虑用途，可作为5-HTA部分的激动剂，被用于治疗急、慢性焦虑症。本品具有选择性高疗效确切，成瘾小等特点。日本洪制药株式会1980年开发上市的盐酸尼莫司汀创是一种疗效较好的抗肿瘤药，用于缓解脑肿瘤、消化道肿瘤(胃癌、肝癌、结直肠癌)、肺癌、恶性淋巴瘤及白血病等病症。

正是由于这种广泛的生物活性存在，药物化学家合成了大量的杂环拼合嘧啶衍生物。目前已知的几种稠合嘧啶衍生物，如吡唑并嘧啶，吡咯并嘧啶，噻唑并嘧啶和咪唑并嘧啶已显示出良好的抗菌活性；在前面的研究中,吡唑并嘧啶类化合物对佐剂诱导的炎症因子NO表达具有很好的抑制作用,对iNOS酶活性抑制效果显著。

基于，嘧啶骨架的结构修饰具有重要潜在的药用价值，因此，合成一种苯乙烯基嘧啶类化合物，提供一种高效抗炎药物，研究其对关节软骨细胞iNOS酶活性的抑制效果,对于构建一种新型iNOS抑制剂治疗骨关节炎的药物的意义重大。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题在于合成一系列新型三甲氧基苯乙烯基六元环类和吡唑并嘧啶类化合物，用于开发高效抗炎药物。

本发明所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：

一种三甲氧基苯乙烯基六元环类化合物，包括如式I所示结构的化合物：

其中，含有三种结构，(1)：X＝H，Y＝CH；(2)：X＝Cl，Y＝CH；(3)：X＝OH，Y＝N；

R₁和R₂选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、苯基取代苯基中的任意一种。