[发明专利]拉氧头孢中间体的合成方法

说明书

本发明具体涉及一种拉氧头孢中间体的合成方法，属于抗生素类药物中间体合成技术领域。本发明所述的拉氧头孢中间体的合成方法，是以3,3‑二甲基‑6‑(4‑甲基‑苯甲酰氨基)‑4,7‑二氧代‑4‑硫杂‑1‑氮杂‑双环[3.2.0]庚烷‑2‑羧酸二苯甲基酯为原料，在溶剂异丁醇中与亚磷酸三乙酯回流反应，得到产品3‑甲基‑2‑(7‑氧代‑3‑对甲苯基‑4‑氧杂‑2,6‑二氮杂双环[3.2.0]庚‑2‑烯‑6‑基)‑丁‑3‑烯酸二苯甲基酯。本发明简单易行，降低了生产成本，提高了产品收率，溶剂循环套用，具有较高的经济价值和环保效益。

技术领域

本发明具体涉及一种拉氧头孢中间体的合成方法，属于抗生素类药物中间体合成技术领域。

背景技术

拉氧头孢中间体3-甲基-2-(7-氧代-3-对甲苯基-4-氧杂-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-丁-3-烯酸二苯甲基酯是一种拉氧头孢的中间体。拉氧头孢是半合成头孢类抗生素，临床应用广泛，市场需求量越来越大。在2004年9月公布的《国家基本医疗保险和工伤保险药品目录》中就包含拉氧头孢。

国内外头孢类抗生素生产企业需要大量3-甲基-2-(7-氧代-3-对甲苯基-4-氧杂-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-丁-3-烯酸二苯甲基酯，其中，日本盐野义公司市场稳定，对它的年需求量多年来一直在20吨左右。

目前，在拉氧头孢中间体的制备过程中，存在以下缺点：

(1)使用三丁基膦做脱硫剂，但是三丁基膦具有强还原性，遇高热、明火或与氧化剂接触，有引起燃烧的危险，需要选择一种替代脱硫剂；

(2)溶媒是甲苯和1,2-二氯乙烷的的混合物，甲苯遇明火、高热极易燃烧爆炸，并且毒性较大，需要选择一种替代溶媒；

(3)采用甲醇结晶，收率较低。

因此需要研制一种新的合成工艺。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：克服现有技术的不足，提供一种拉氧头孢中间体的合成方法，其简单易行，降低了生产成本，提高了产品收率，溶剂循环套用，具有较高的经济价值和环保效益。

本发明所述的拉氧头孢中间体的合成方法，是以3,3-二甲基-6-(4-甲基-苯甲酰氨基)-4,7-二氧代-4-硫杂-1-氮杂-双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯为原料，在溶剂异丁醇中与亚磷酸三乙酯回流反应，得到产品3-甲基-2-(7-氧代-3-对甲苯基-4-氧杂-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-丁-3-烯酸二苯甲基酯。

所述的拉氧头孢中间体的合成方法，优选的，具体包括以下步骤：

①在三口瓶中加入异丁醇，检测溶剂水分≤0.1wt％，加入3,3-二甲基-6-(4-甲基-苯甲酰氨基)-4,7-二氧代-4-硫杂-1-氮杂-双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯(Ⅰ)；

②搅拌升温至45～50℃，加入亚磷酸三乙酯；

③升温回流反应，在微负压-0.005～-0.01MPa下将副产物水分出；

④检测原料残留3,3-二甲基-6-(4-甲基-苯甲酰氨基)-4,7-二氧代-4-硫杂-1-氮杂-双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯≤1wt％，反应完毕，将异丁醇蒸出；

⑤向蒸完异丁醇的反应液中加入丙酮，控温在35～40℃养晶3～4小时；

⑥降温至0～5℃，抽滤，丙酮洗料；

⑦35℃～40℃下真空干燥6～7小时，得到目标产品(Ⅱ)；

⑧检测蒸出异丁醇水分，合格后直接套用；