[发明专利]一种利伐沙班的制备方法

权利要求书

1.一种利伐沙班的制备方法，其特征在于：具体包括以下步骤：

（1）在反应瓶中加入溶剂Ⅰ，加入对硝基苯胺和(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺，加毕控温反应，中控跟踪，反应完毕后，过滤，滤液浓缩析晶，过滤，滤饼合并洗涤，烘干，得中间体Ⅰ；

（2）将溶剂Ⅱ加入反应瓶中，加入中间体Ⅰ，控温0-10℃，分批加入缩合剂，控温反应，反应完毕后，加入水，搅拌1小时，分层，有机相浓缩析晶，过滤，烘干，得中间体Ⅱ；

（3）将溶剂Ⅲ加入到反应瓶中，加入中间体Ⅱ，加入40%的甲胺水溶液，升温反应，中控跟踪，反应完毕后，浓缩反应液，降温析晶，过滤，洗涤，烘干，得中间体Ⅲ；

（4）将溶剂Ⅳ加入到反应瓶中，加入中间体Ⅲ，然后加入碱，控温0-10℃，滴加5-氯噻吩-2-甲酰氯，滴加完毕后，恢复室温反应，中控跟踪，反应完毕后，浓缩反应液，降温析晶，过滤，滤饼用水打浆，过滤烘干，得中间体Ⅳ；

（5）将溶剂Ⅴ加入高压釜中，加入中间体Ⅳ，然后加入催化剂，氮气置换后通入氢气，控温反应，中控跟踪，反应完毕后，压滤，滤液浓缩，降温析晶，过滤烘干，得中间体Ⅴ；

（6）将溶剂Ⅵ加入反应瓶中，加入中间体Ⅴ，滴加环氧乙烷，滴加完毕后，保温反应，中控跟踪，反应完毕后，浓缩至干，得中间体Ⅵ，直接进入下一步反应；

（7）将乙醇和水加入反应瓶中，加入碘化钠，然后加入上一步反应得到的中间体Ⅵ，升温至50-60℃，同时缓慢滴加氯乙酰氯和45%氢氧化钠溶液，滴加过程维持pH=10-12；滴加完毕后，保温50-60℃反应，中控跟踪，反应完毕后，降温析晶，过滤，水洗，乙醇洗涤，烘干，得产品利伐沙班。

2.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述溶剂Ⅰ为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种；所述控温温度为30℃~90℃；所述对硝基苯胺和(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1.2：1-1：1。

3.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述控温反应温度为0℃~20℃；所述溶剂Ⅱ为甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷中的一种；所述缩合剂为N，N^’-羰基二咪唑、二（三氯甲烷）碳酸酯；所述缩合剂与中间体Ⅰ的摩尔比为1：1-2：1。

4.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：步骤（3）中所述溶剂Ⅲ为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种；所述升温温度为40℃~70℃；所述甲胺与中间体Ⅱ的摩尔比为3：1-10：1。

5.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：步骤（4）中所述溶剂Ⅳ为二氯甲烷、四氢呋喃、三氯甲烷、丙酮中的一种；所述碱为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、碳酸钾中的一种；所述5-氯噻吩-2-甲酰氯与中间体Ⅲ的摩尔比为1：1-2：1。

6.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：步骤（5）中所述控温温度为20℃~60℃；所述溶剂Ⅴ为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种；所述催化剂为雷尼镍、钯碳中的一种。

7.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：步骤（6）中所述溶剂Ⅵ为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种；所述保温温度为30℃~70℃；所述环氧乙烷与中间体Ⅴ的摩尔比为1：1-6：1。

8.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：步骤（7）中所述氯乙酰氯与中间体Ⅵ的摩尔比为1.5：1-6：1。