[发明专利]一种利伐沙班的制备方法

说明书

本发明涉及一种利伐沙班的制备方法，具体涉及以对硝基苯胺和(S)‑N‑缩水甘油邻苯二甲酰亚胺为原料，经加成反应、环合反应、水解反应、酰胺化反应、还原反应、加成反应、环合反应七步高效合成利伐沙班，本发明提供的利伐沙班的制备方法是一种高收率、低成本、三废少、产品纯度好、适宜工业化的制备方法。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种利伐沙班的制备方法。

背景技术

利伐沙班(rivaroxaban)，化学名为5-氯-N-[[( 5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基) 苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-2-噻吩甲酰胺，是拜耳和强生公司联合研发的高选择性凝血因子Xa抑制剂，2008 年9 月以商品名Xarelto 首次在欧盟和加拿大上市，用于预防和治疗膝或髋取代手术患者深部静脉血栓形成，与传统抗凝药相比，具有服用方便、起效迅速、安全性高等特点。

目前合成利伐沙班的合成路线有多种，例如：EP1261606,WO00147919,US07157456,CN01262551,WO03000256,US07767702,CN100577162等，主要合成路线有A、B、C三条路线，如下：

（1）A路线如下：

该路线第二步涉及硝化反应，选择性差，存在安全隐患，三废多。整体路线存在收率低，成本高，三废多，合成得到的产品含有基因毒性杂质，而且较难除去。

（2）B合成路线如下：

该方法合成出来的产品利伐沙班颜色较深，杂质较多，开发合成工艺以及控制利伐沙班的质量均较为困难。

（3）C合成路线如下：

该路线存在的问题是收率低，杂质多，手性纯度差，纯化需多次用到柱层析，不便于工业化生产。

发明内容

针对上述问题，本发明公开了一种利伐沙班的制备方法，具体涉及以对硝基苯胺和(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺为原料，经加成反应、环合反应、水解反应、酰胺化反应、还原反应、加成反应、环合反应七步高效合成利伐沙班，是一种高收率、低成本、三废少、产品纯度好、适宜工业化的制备方法。

反应方程式如下：

本发明具体反应步骤如下：

（1）在反应瓶中加入溶剂Ⅰ，加入对硝基苯胺和(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺，加毕控温反应，中控跟踪。反应完毕后，过滤，滤液浓缩析晶，过滤，滤饼合并洗涤，烘干，得中间体Ⅰ。

（2）将溶剂Ⅱ加入反应瓶中，加入中间体Ⅰ，控温0-10℃，分批加入缩合剂，控温反应。反应完毕后，加入水，搅拌1小时，分层，有机相浓缩析晶，过滤，烘干，得中间体Ⅱ。

（3）将溶剂Ⅲ加入到反应瓶中，加入中间体Ⅱ，加入40%的甲胺水溶液，升温反应，中控跟踪。反应完毕后，浓缩反应液，降温析晶，过滤，洗涤，烘干，得中间体Ⅲ。

（4）将溶剂Ⅳ加入到反应瓶中，加入中间体Ⅲ，然后加入碱，控温0-10℃，滴加5-氯噻吩-2-甲酰氯，滴加完毕后，恢复室温反应，中控跟踪。反应完毕后，浓缩反应液，降温析晶，过滤，滤饼用水打浆，过滤烘干，得中间体Ⅳ。

（5）将溶剂Ⅴ加入高压釜中，加入中间体Ⅳ，然后加入催化剂，氮气置换后通入氢气，控温反应，中控跟踪。反应完毕后，压滤，滤液浓缩，降温析晶，过滤烘干，得中间体Ⅴ。

（6）将溶剂Ⅵ加入反应瓶中，加入中间体Ⅴ，滴加环氧乙烷，滴加完毕后，保温反应，中控跟踪。反应完毕后，浓缩至干，得中间体Ⅵ，直接进入下一步反应。