[发明专利]一种合成单胺保护的哌嗪-（R/S）2-甲酸酯的方法

权利要求书

1.一种合成单胺保护的哌嗪-(R/S)2-甲酸酯的方法，其特征在于：所述合成单胺保护的哌嗪-(R/S)2-甲酸酯方法具体包括如下步骤：

第一步：反应烧瓶中加入哌嗪-2-甲酸和溶剂，搅拌均匀，加入碱，加入保护R1保护基溶液，控温内温，滴毕搅拌2-3h，然后补加入R2保护基溶液，继续搅拌2-3小时，使用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤分层，有机相水洗两次，减压浓缩，柱层析得到氨基保护的哌嗪甲酸。

第二步：室温下将上面所得氨基保护的哌嗪甲酸溶于反应溶剂中，加入拆分试剂，搅拌下逐步有固体析出，加完后在室温继续搅拌反应1小时，过滤，所得固体重结晶得到白色至类白色的单一构型的氨基保护的哌嗪甲酸胺盐，最后经酸水酸化，加入有机溶剂萃取洗涤干燥，减压浓缩得到单一构型的白色至类白色的氨基保护的哌嗪甲酸。

第三步：反应烧瓶中加入单一构型的氨基保护的哌嗪甲酸和反应溶剂，搅拌均匀，加入碱，降温至指定温度，然后滴加氯代试剂，控制滴加温度，滴毕于指定温度搅拌，最后加入醇继续反应直至原料消失，反应完毕后，反应液减压浓缩除去反应溶剂，加入有机溶剂溶解，使用碱液调pH＝9-10，反应液萃取分液，水相继续用有机溶剂萃取，有机相合并，减压浓缩，使用溶剂打浆得到4位不同保护基的哌嗪-(R/S)2-甲酸酯。

2.根据权利要求1所述的一种合成单胺保护的哌嗪-(R/S)2-甲酸酯的方法，其特征在于：第一步中，R1基团为Boc、Cbz、Ts、Bn、Bz、F-moc或Ac中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的一种合成单胺保护的哌嗪-(R/S)2-甲酸酯的方法，其特征在于：第一步中，R2基团为Boc、Cbz、甲酰甲酯、甲酰乙酯或甲酰异丙酯中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的一种合成单胺保护的哌嗪-(R/S)2-甲酸酯的方法，其特征在于：R3、R4、R5基团是H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、烷基、硝基或苄基中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的一种合成单胺保护的哌嗪-(R/S)2-甲酸酯的方法，其特征在于：第一步中，碱的种类为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺或氢氧化钠中的一种或多种。

6.根据权利要求1所述的一种合成单胺保护的哌嗪-(R/S)2-甲酸酯的方法，其特征在于：第一步中，溶剂的种类为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯或DMF中的一种或多种。

7.根据权利要求1所述的一种合成单胺保护的哌嗪-(R/S)2-甲酸酯的方法，其特征在于：第一步中，反应温度为0-10℃，20-30℃或40-60℃。

8.根据权利要求1所述的一种合成单胺保护的哌嗪-(R/S)2-甲酸酯的方法，其特征在于：第二步中，反应溶剂为甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮或甲叔醚中的一种或多种。

9.根据权利要求1所述的一种合成单胺保护的哌嗪-(R/S)2-甲酸酯的方法，其特征在于：第二步中，拆分试剂为S/R-甲基苄胺，(1R,2S)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇、(1S,2R)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇、辛可尼丁、奎尼丁或(R/S)-1-(1-萘基)乙胺中的一种或多种。

10.根据权利要求1所述的一种合成单胺保护的哌嗪-(R/S)2-甲酸酯的方法，其特征在于：第二步中，拆分试剂的当量相对于拆分前的羧酸为0.5-1.5之间。

11.根据权利要求1所述的一种合成单胺保护的哌嗪-(R/S)2-甲酸酯的方法，其特征在于：第二步中，有机溶剂为甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮或甲叔醚中的一种或多种。

12.根据权利要求1所述的一种合成单胺保护的哌嗪-(R/S)2-甲酸酯的方法，其特征在于：第二步中，结晶温度为0-15℃、15-30℃或30-45℃。