[发明专利]一种合成单胺保护的哌嗪-（R/S）2-甲酸酯的方法

说明书

本发明公开了一种合成单胺保护的哌嗪‑(R/S)2‑甲酸酯的方法，本发明以2‑甲酸哌嗪为原料，用不同的保护基团保护1，4位的胺，然后使用不同的手性胺成盐后拆分得到单一的手性化合物，最后使用吡啶或DMAP等吡啶类似物做碱，草酰氯、三光气、光气、二氯亚砜等类似酰氯在无水四氢呋喃、2‑甲基四氢呋喃或甲苯等溶剂中反应，最后加入甲醇、乙醇、异丙醇、苄醇等醇类试剂，生成能定位脱掉羧酸邻位的胺基保护基团，并且使羧酸酯化的目标产物。本发明简单的通过三步反应，对哌嗪上的胺基分开保护，利用酸的特性进行手性拆分，最后通过有机碱和羧酸形成质子化中间体，与邻位的胺基形成酸酐，利用醇取代开环将甲酸酯化得到最终产品。

技术领域

本发明属于合成方法技术领域，具体的说是一种以哌嗪-2-甲酸为原料，逐步完成手性拆分，甲酸的邻位保护基去除，并且酯化的合成方法。

背景技术

以合成(S/R)1-BOC-3-哌嗪甲酸甲酯为例，分子式为C₁₁H₂₀N_2O4，分子量为244.29。如图1所示，图1为现有技术中的合成路径图，现有技术文献中的合成路线中使用重氮甲烷等危险试剂上甲基，还使用Pd/C进行还原，路线较长，成本较高，基于现有技术中存在的上述缺陷，现亟需发明出一种改进型合成路线，改进型合成路线使用常规廉价试剂，避免使用危险试剂，并能进行手性拆分得到单一的构型，操作简单，收率较高，适合商业放大生产，研发成本大大降低。

发明内容

本发明为了克服现有技术存在的不足，提供一种后处理简单、研发成本低廉，便于商业放大生产的合成单胺保护的哌嗪-(R/S)2-甲酸酯的方法。

本发明是通过以下技术方案实现的：本发明公开了一种合成单胺保护的哌嗪-(R/S)2-甲酸酯的方法，具体包括如下步骤：

第一步：反应烧瓶中加入哌嗪-2-甲酸和溶剂，搅拌均匀，加入碱，加入保护R1保护基溶液，控温内温，滴毕搅拌2-3h，然后补加入R2保护基溶液，继续搅拌2-3小时，使用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤分层，有机相水洗两次，减压浓缩，柱层析得到氨基保护的哌嗪甲酸。

第二步：室温下将上面所得氨基保护的哌嗪甲酸溶于反应溶剂中，加入拆分试剂，搅拌下逐步有固体析出，加完后在室温继续搅拌反应1小时，过滤，所得固体重结晶得到白色至类白色的单一构型的氨基保护的哌嗪甲酸胺盐，最后经酸水酸化，加入有机溶剂萃取洗涤干燥，减压浓缩得到单一构型的白色至类白色的氨基保护的哌嗪甲酸。

第三步：反应烧瓶中加入单一构型的氨基保护的哌嗪甲酸和反应溶剂，搅拌均匀，加入碱，降温至指定温度，然后滴加氯代试剂，控制滴加温度，滴毕于指定温度搅拌，最后加入醇继续反应直至原料消失，反应完毕后，反应液减压浓缩除去反应溶剂，加入有机溶剂溶解，使用碱液调pH＝9-10，反应液萃取分液，水相继续用有机溶剂萃取，有机相合并，减压浓缩，使用溶剂打浆得到4位不同保护基的哌嗪-(R/S)2-甲酸酯。

第一步中，R1基团为Boc、Cbz、Ts、Bn、Bz、F-moc或Ac中的一种或多种。R2基团为Boc、Cbz、甲酰甲酯、甲酰乙酯或甲酰异丙酯中的一种或多种。R3、R4、R5基团是H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、烷基、硝基或苄基中的一种或多种。碱的种类为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺或氢氧化钠中的一种或多种。溶剂的种类为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯或DMF中的一种或多种。反应温度为0-10℃，20-30℃或40-60℃。