[发明专利]降低放射性核素肾浓聚的组合探针及其制备方法

权利要求书

1.降低放射性核素肾浓聚的组合探针，其特征在于：

所述组合探针包括试剂1和试剂2；

试剂1是由靶向配体R3和双功能螯合剂R1通过多肽序列连接构成的，所述的多肽序列通式为Met-X-Lys，X为疏水氨基酸的一种，该多肽序列能被肾中性内肽酶特异性切割；试剂1的结构为：

试剂2包含相同的多肽序列Met-X-Lys，该序列一端连接非靶向配体R4，另一端连接基团R₅，R₅为双功能螯合剂R₁或H原子；试剂2的结构为：

所述的疏水氨基酸为Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp；

所述的非靶向配体R4为mPEG2K-SH、mPEG5K-SH、mPEG10K-SH。

2.根据权利要求1所述的降低放射性核素肾浓聚的组合探针，其特征在于：

所述的双功能螯合剂R1是p-SCN-Bn-NOTA、NOTA-NHS-ester、p-SCN-Bn-DOTA、DOTA-NHS-ester、p-NCS-Bz-DFO、p-SCN-Bn-DTPA。

3.根据权利要求2所述的降低放射性核素肾浓聚的组合探针，其特征在于：

所述的靶向配体R₃为Cys⁴⁰-Exedin4、Cys⁴⁰-Leu¹⁴-Exedin4、Thiol-PSMA-617、Z_HER2:2891、Z_HER2:2395、Z_HER2:342、Thiol-TATE、THiol-folate acid。

4.制备如权利要求3所述的降低放射性核素肾浓聚的组合探针的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：

1)将保护的赖氨酸与2-氯三苯基氯树脂以1.2:1的摩尔比混合，在N,N-二异丙基乙胺作用下，将保护的赖氨酸连接到树脂上；

2)在步骤1)所得产物的基础上，继续连接氨基酸X和Boc-Met，得到第二步产物；

3)步骤2)得到的第二步产物在2％的水合肼的作用下，脱去保护剂Dde，得到第三步产物；

4)步骤3)得到的第三步产物在20％的1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇的作用下从树脂上切割下来，得到第四步产物；

5)步骤4)得到的第四步产物在三乙胺的作用下，与3-(马来酰亚胺基)丙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯反应，得到第五步反应产物；

6)步骤5)得到的第五步产物在三氟乙酸条件下脱去保护基团Boc，得到第六步反应产物；

7)步骤6)得到的第六步产物在N,N-二异丙基乙胺作用下，与双功能螯合剂反应，得到第七步产物；

8)步骤7)得到的第七步产物在PBS中与受体靶向配体反应，得到试剂1；

9)步骤8)得到的第七步产物在PBS中与受体靶向配体替代分子反应，得到试剂2，试剂1与试剂2联用作为降低放射性核素肾浓聚的组合探针。

5.根据权利要求3所述的降低放射性核素肾浓聚的组合探针制备得到的放射性标记配合物，其特征在于：

所述放射性标记配合物由所述组合探针经放射性核素标记得到。

6.根据权利要求5所述的降低放射性核素肾浓聚的组合探针的放射性标记配合物，其特征在于：

所述放射性核素选自¹⁸F、⁶⁸Ga、⁶⁴Cu、⁶²Cu、⁸⁶Y、⁸⁹Zr、¹¹¹In、¹⁷⁷Lu、⁹⁰Y、²²⁵Ac、²¹³Bi。

7.制备如权利要求6所述的降低放射性核素肾浓聚的组合探针的放射性标记配合物注射液的方法，其特征在于：

所述方法包括湿法标记法和冻干法标记法。