[发明专利]降低放射性核素肾浓聚的组合探针及其制备方法

说明书

本发明涉及降低放射性核素肾浓聚的组合探针及其制备方法，所述组合探针包括试剂1和试剂2；试剂1是由靶向配体R₃和双功能螯合剂R₁通过多肽序列连接构成的，所述的多肽序列通式为Met‑X‑Lys，X为疏水氨基酸的一种，该三肽序列能被肾中性内肽酶特异性切割；试剂2包含相同的多肽序列Met‑X‑Lys，该序列一端连接非靶向配体R₄，另一端连接基团R₅，R₅为双功能螯合剂R₁或H原子。该组合探针的两个试剂都含有相同的酶切序列(即Met‑X‑Lys，X是疏水氨基酸中的一种)，其中一个试剂连有靶向配体，另一个试剂没有连接靶向配体，通过定向增加酶切底物的浓度，而不增加配体浓度的方式，在确保肿瘤摄取不受影响的前提下，达到显著降低放射性核素肾浓聚的目的。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种降低放射性核素肾浓聚的组合探针及其制备方法。

背景技术

精准医疗，又称个体化医疗或个性化医疗，是同患者分子生物病理学特征相匹配的个体化诊断和治疗策略。相比于传统医疗，个体化医疗具有提升治疗质量、减轻副作用等得天独厚的优势，是肿瘤医疗领域的新趋势和方向。分子核医学是以核素示踪技术为手段，从分子水平认识疾病，阐明病变组织受体密度与功能的变化、基因的异常表达、生化代谢变化及细胞信息传导等，为临床诊断、治疗和疾病的研究提供分子水平信息的一门学科。

随着分子生物学技术的广泛应用和放射性核素示踪技术的迅速发展，分子核医学在分子功能显像和分子靶向治疗领域取得了长足的发展，使其在精准医疗领域占有重要的一席之地。在这其中，以生长抑素受体(Somatostatin Receptor，SSTR)为靶点的核素诊疗已在临床中应用超过20年，取得了举世瞩目的成就。美国食品药品监督管理局(Food andDrug Administration，FDA)于2018年1月批准了首款核素靶向药物¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE(Lutathera，)用于治疗胃肠胰腺神经内分泌肿瘤，标志着受体介导的放射性核素治疗的发展进入了新时代。

但是，由于许多肿瘤靶向的配体，如多肽、叶酸、核酸适配体等在体内主要经由肾脏代谢，且代谢产物由于肾的重吸收作用会持续滞留于肾，因而导致与靶向配体连接的放射性核素长时间过高地浓聚于肾。因此，肾脏也成为了这些靶向配体进行核素治疗的主要剂量限定器官。为了保护肾脏，一般会降低治疗的放射性剂量或减少治疗的疗程数，致使治疗的效果受到极大地制约。因而，如何降低放射性在肾脏中的富集和滞留，成为核素治疗领域亟待解决的关键问题。

目前，针对放射性靶向配体经肾代谢及在肾中存在重吸收这两方面造成肾浓聚过高的原因，学者们研究了配体结构修饰和重吸收抑制这两类策略以降低放射性在肾中的浓聚，但是这两方面策略都存在不足：

①对放射性配体进行结构修饰，机理不明确，效果不确定，不具有普适性，且对配体的结构修饰可能会影响配体对受体的亲和力，有降低肿瘤放射性摄取的风险。

②抑制放射性代谢片段经肾的重吸收会产生副作用。持续大剂量的注入抑制剂会引发许多严重的毒副反应，如呕吐，恶心和高钾血症等，有些高血钾症是终身性的。而使用琥珀酰化明胶会导致短暂的尿蛋白。

综上，对配体进行结构修饰和使用抑制剂抑制重吸收的两类策略，虽然都具有降低肾脏摄取的效果，但仍分别存在药物性能和毒副反应方面的诸多问题，仍需探索效果更优、安全性更好的解决方案。

放射性酶切清除策略是一种新型的用于降低肾浓聚的策略，它是基于在肾中高表达的酶的酶切作用，将放射性核素与代谢片段分离，从而使放射性核素免于重吸收，快速进入膀胱，进而被清除出体内。