[发明专利]一种氯卡色林中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种氯卡色林中间体1‑[2‑(4‑氯苯基)‑乙基氨基]‑2‑丙醇的制备方法，具体包括，以对氯苯乙醇为起始物料，经溴代反应得到4‑氯苯基乙基溴，再与异丙醇胺缩合，得到目标产物。本发明以氢溴酸为溴代试剂，碳酸钾为缩合反应缚酸剂，碘化钾为缩合反应催化剂，工艺过程收率高、三废少、成本低、操作简单、安全性好，适合工业化生产要求。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及减肥药氯卡色林中间体1-[2-(4-氯苯基)-乙基氨基]-2-丙醇的制备方法。

背景技术

氯卡色林，化学名(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐半水合物，cas：856681-05-5，2012年经美国FDA批准上市，用于用于成人体质指数(BMI)≥27的肥胖或超重者，并且患者至少有一项与体重相关的疾病(如高血压、2型糖尿病或高脂血症)。

1-[2-(4-氯苯基)-乙基氨基]-2-丙醇(1)，cas：847063-13-2，为合成氯卡色林所需的重要中间体，文献报道的其合成路线大致如下：

路线一：对氯苯乙醇经氯化亚砜氯代，再与异丙醇胺缩合。

路线二：对氯苯乙醇经三溴化磷溴代，再与异丙醇胺缩合。

上述路线中，无论氯代或者溴代反应，使用的试剂如氯化亚砜或三溴化磷，都有较大腐蚀性，对反应设备腐蚀性大，而且反应过程中有大量酸性尾气产生，环保压力较大；第二步与异丙醇胺的缩合反应过程中，异丙醇胺既作为反应物又作为缚酸剂，反应投料需3～5倍，反应结束后无法回收，造成极大浪费，增加生产成本，且产生大量含氮废液。

发明内容

本发明旨在针对现有技术的不足，提供了一种1-[2-(4-氯苯基)-乙基氨基]-2-丙醇的制备方法，反应条件温和、收率高、绿色环保，反应路线如下：

步骤一：对氯苯乙醇与氢溴酸进行溴代反应，制备得到4-氯苯基乙基溴，对氯苯乙醇与氢溴酸的比例为1:5～1:10(w/v)，优选1:8；反应温度为80-100℃，优选90℃；反应时间为24-72h，优选48h。反应结束后，经静置分液得到4-氯苯基乙基溴。反应条件温和，没有酸性尾气生成，剩余氢溴酸母液还可用于下批反应投料，每次只需再补加10％的新氢溴酸，符合绿色化学生产理念。

步骤二：4-氯苯基乙基溴与异丙醇胺进行缩合反应，以碳酸钾为缚酸剂，碘化钾为催化剂，得到1-[2-(4-氯苯基)-乙基氨基]-2-丙醇。4-氯苯基乙基溴与异丙醇胺的摩尔比为1:1.05～1:1.5，优选1:1.1；4-氯苯基乙基溴与碳酸钾的摩尔比为1:1.1～1:2，优选1:1.5；4-氯苯基乙基溴与碘化钾的摩尔比为1:0.05～1:0.3，优选1:0.1；反应温度为60～100℃，优选85℃；反应时间为2～4h，优选3h。本步反应使用碳酸钾为缚酸剂，碘化钾为催化剂，异丙醇胺的投料比较以往文献报道大大降低，既降低生产成本，又减少三废排放。

本发明公开的氯卡色林中间体1-[2-(4-氯苯基)-乙基氨基]-2-丙醇的制备方法，工艺过程收率高、三废少、成本低、操作简单、安全性好，适合工业化生产要求。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，但并不限制本发明的范围，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1

反应瓶中加入对氯苯乙醇(156.6g，1mol)，40％氢溴酸780ml，搅拌升温至80℃，反应72h。反应液冷却至室温，静置分液，有机相水洗至中性，得淡黄色油状物4-氯苯基乙基溴215g，收率98％。