[发明专利]氢氧化钾-尿素-水三元复合溶剂法制备N,O-羟乙基壳聚糖的方法

说明书

本发明公开了一种氢氧化钾‑尿素‑水三元复合溶剂法制备N,O‑羟乙基壳聚糖的方法。所述方法先将壳聚糖分散于经氢氧化钾‑尿素‑水三元复合溶剂中，低温保存使其完全溶剂化得到含壳聚糖的均一溶液，再向含壳聚糖的均一溶液中滴加溴乙醇，反应得到含N,O‑羟乙基壳聚糖的溶液，最后经透析、减压浓缩和冷冻干燥得到平均羟乙基化取代度为30～200％的N,O‑羟乙基壳聚糖。本发明不采用有机溶剂，在均相环境中对壳聚糖进行羟乙基化改性，在保证反应充分且可控的基础上得到接枝度分布均匀的N,O‑羟乙基壳聚糖。

技术领域

本发明属于壳聚糖改性方法领域，涉及一种氢氧化钾-尿素-水三元复合溶剂法制备 N,O-羟乙基壳聚糖的方法。

背景技术

壳聚糖是一种由多个D-氨基葡萄糖和少量N-乙酰-D-氨基葡萄糖单元通过β-1,4糖苷键连接起来的天然高分子化合物，也是一种具有聚阳离子特征和线性链状结构的多糖。壳聚糖是甲壳素在碱存在下脱乙酰或酶催化下脱乙酰生成的衍生物。与甲壳素相比，在壳聚糖分子结构中存在更多的能够质子化的极性氨基，因而它在保持甲壳素良好的生物降解性、生物相容性及环境友善性的同时，在酸性介质中的溶解性也较甲壳素有非常明显的提高，应用性能也有明显改善。壳聚糖分子结构中存在大量的羟基和氨基，这些基团的强极性特征能赋予其分子内和分子间强烈的氢键作用，这种氢键作用使壳聚糖具有规整的分子链和较好的结晶性能，并导致它不能溶于中性或碱性水溶液而只能溶于酸性水溶液及极少数复合有机溶剂中，从而对壳聚糖的进一步应用带来不利影响和限制。

考虑到壳聚糖在水溶性方面存在的不足，研究人员提出了通过接枝和化学共聚等方法向壳聚糖结构中引入亲水性基团及催化水解方法降低其分子量，从而实现对它的改性。例如通过向壳聚糖分子结构中引进可在水中离解的羧甲基得到羧甲基壳聚糖，引进能破坏其结晶性的极性羟乙基得到羟乙基壳聚糖，引进具有良好亲水性的2-羟基丙基三甲基氯化铵得到2-羟基丙基三甲基氯化铵壳聚糖，通过过氧化氢等对壳聚糖的氧化降解作用使其转化为分子量在数万以下且结晶性被破坏的壳低聚糖等。在这些壳聚糖的改性过程中，由于亲水性基团的引入及分子量的降低能破坏壳聚糖分子链间的氢键结构，因而这些壳聚糖衍生物往往可以表现出良好的水溶性。

中国专利申请CN 108467440 A公开了一种制备羟乙基壳聚糖的方法，该方法需要将碱化后的壳聚糖分散于异丙醇中，并通过后期加入的溴乙醇、环氧乙烷和/或氯乙醇与以固体形态存在于异丙醇中的碱化后的壳聚糖反应生成羟乙基壳聚糖，整个反应过程都是在非均相状态下进行。因此采用该方法制备羟乙基壳聚糖时，不但需要使用异丙醇作为反应介质，而且反应具有不均匀性，得到的羟乙基壳聚糖接枝度分布范围比较宽不均一等。

发明内容

为解决现有的在异丙醇等有机介质中通过固-液非均相法制备羟乙基壳聚糖时存在的反应非均相、反应不充分、反应产物接枝度分布范围宽、反应介质为有机介质等问题，本发明提供一种氢氧化钾-尿素-水三元复合溶剂法制备N,O-羟乙基壳聚糖的方法，实现在均相体系中制备N,O-羟乙基壳聚糖。

本发明的技术方案如下：

氢氧化钾-尿素-水三元复合溶剂法制备N,O-羟乙基壳聚糖的方法，以壳聚糖和溴乙醇为原料，以氢氧化钾、尿素和水构成的三元复合溶剂为反应介质，通过亲核取代反应或亲核加成反应制备N,O-羟乙基壳聚糖，具体步骤如下：

步骤1，壳聚糖溶液的制备：按氢氧化钾、尿素和水的质量比为20～50:10～30:140～ 180配制三元复合溶剂，按壳聚糖与三元复合溶剂的质量比为0.03:1.0～10.0将壳聚糖分散于由氢氧化钾、尿素和水组成的三元复合溶剂中，室温下搅拌至混合均匀得到含壳聚糖的浆状物料，再将含壳聚糖的浆状物料置于-50℃～-10℃的环境中冷冻保存，使其完全溶剂化，最后将冷冻后的含壳聚糖的物料解冻，得到含壳聚糖的均一溶液；

步骤2，壳聚糖的均相羟乙基化改性：按壳聚糖糖单元与溴乙醇的摩尔比为 1.0:0.50～10.0向含壳聚糖的均一溶液中滴加溴乙醇，水浴加热至20～90℃下搅拌反应，得到含N,O-羟乙基壳聚糖的溶液；