[发明专利]一种紫杉醇脂质体药物组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种紫杉醇脂质体及其制备方法。所述紫杉醇脂质体中选用的蛋黄卵磷脂中含有的磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺在一定比例和含量时，获得的紫杉醇脂质体的稳定性更好，本发明同时提供一种紫杉醇脂质体制备方法，方法选用低成本的蛋黄卵磷脂，其含有符合要求的一定比例和含量的磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺。

本申请是于2020年05月09日提交中国国家知识产权局，申请号为202010388812.3、发明名称为“一种紫杉醇脂质体药物组合物及其制备方法”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及一种紫杉醇脂质体药物组合物及其制备方法。

背景技术

紫杉醇是目前已发现的天然抗癌药物，在临床上已经广泛用于乳腺癌、卵巢癌和部分头颈癌和肺癌的治疗。紫杉醇难溶于水，最早上市的紫杉醇注射液使用聚氧乙基代蓖麻油和乙醇作为溶媒改善紫杉醇溶解性，但聚氧乙基代蓖麻油会影响药物的效果及产生严重不良反应，如体内降解释放组胺，导致过敏等，随后上市的紫杉醇脂质体，是全球第一个获批的紫杉醇脂质体，相比较于注射剂，采用常用溶媒5％葡萄糖，明显了减少毒副反应，临床效果好，也适用于对紫杉醇溶剂过敏的病人。

CN1291474A提供了一种相较于紫杉醇注射液，具有良好水溶性、制备毒性小、稳定性提高的紫杉醇脂质体制剂，所述脂质体制剂是以下述重量配比药物为原料：紫杉醇2-5份，磷脂20-200份，胆固醇2-30份，氨基酸0.4-4份，甘露醇或葡萄糖10-75份。所述磷脂为卵磷脂或大豆磷脂。

《中国药典》2015版四部规定了蛋黄卵磷脂(供注射用)中“含磷脂酰胆碱应不得少于68％，含磷脂酰乙醇胺应不得过20.0％，含磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺总量不得少于80％”，由药典的规定可以看出蛋黄卵磷脂中磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺的含量是影响脂质体的关键因素；WO8803797A1提供一种含有97％-98％的磷脂酰胆碱等成分而不含磷脂酰乙醇胺的磷脂组合物，可以与包括抗肿瘤活性化合物等成分形成更稳定的脂质体。

本发明对制备紫杉醇脂质体的蛋黄卵磷脂进行了进一步深入的研究，并限定了磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺的含量范围，进而制备出一种成膜性好、粒径均一、包封率高、稳定性好的紫杉醇脂质体。

发明内容

本发明提供了一种紫杉醇脂质体药物组合物，其由重量比的以下成分组成：紫杉醇1份、蛋黄卵磷脂15-40份、胆固醇0.5-10份、氨基酸0.2-2份、葡萄糖10-37.5份，其特征为：蛋黄卵磷脂中磷脂酰胆碱的重量百分比含量为85-95％，磷脂酰乙醇胺的重量百分比含量为1-6％。

优选地，蛋黄卵磷脂中磷脂酰乙醇胺的重量百分比含量为1-3％，3-6％，1-1.4％或1.4-3％。

所述氨基酸可以是赖氨酸、蛋氨酸、谷氨酸、或苏氨酸。

本发明提供的紫杉醇脂质体药物组合物以注射形式给药，优选为冻干粉针剂型。

本发明提供的注射用紫杉醇脂质体冻干制剂的制备方法，所述制备方法为：按处方比例称取紫杉醇，蛋黄卵磷脂，胆固醇，溶于乙醇至完全溶解成澄清的溶液，经0.22um滤芯除菌过滤后加入旋转瓶中置恒温水浴(53℃±2℃)进行减压成干燥脂质膜；在上述形成脂质膜的旋转瓶内加入含有氨基酸的5％葡萄糖溶液，在20-40℃水浴条件下进行水化至混悬液无肉眼可见不溶物，然后将水化液体经挤出装置进行整粒，得到符合粒径要求的紫杉醇脂质体混悬液，将上述脂质体混悬液进行冷冻干燥。

所述氨基酸可以是赖氨酸、蛋氨酸、谷氨酸或苏氨酸。

本发明提供的紫杉醇脂质体药物组合物在制备治疗卵巢癌、乳腺癌或非小细胞肺癌的药物中的用途。

本发明提供的由蛋黄卵磷脂中磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺特定的含量而制备得到的紫杉醇脂质体，具有粒径均一、较好的成模性、较高的包封率，使得紫杉醇脂质体具有更好地稳定性。