[发明专利]一种氢溴酸伏硫西汀杂质标准品的制备方法

权利要求书

1.一种氢溴酸伏硫西汀杂质标准品的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

S1、缩合反应：

向反应瓶中加入邻苯二胺、双(2-氯乙基)胺盐酸和有机溶剂，搅拌回流反应，停止加热，搅拌降温，向反应液加入甲醇，搅拌溶解，再向反应瓶中加入乙醚，析出大量棕色固体，过滤，固体转移反应瓶中，加入2N氢氧化钠溶液，搅拌，用乙酸乙酯萃取，收集有机层，干燥，过滤，浓缩，得1,2-二(哌嗪-1-基)苯粗品，棕黄色油状物；

S2、Boc衍生化及提纯：

向反应瓶中加入1,2-二(哌嗪-1-基)苯粗品和二氯甲烷，搅拌溶解，再向反应瓶中加入4-二甲氨基吡啶、三乙胺和Boc酸酐，搅拌反应，反应完全后加入水，搅拌，分取有机层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，过滤，浓缩，得棕红色残留物，残留物洗脱剂进行柱层层析法提纯，得1,2-二(4-Boc-哌嗪-1-基)苯，白色固体；

S3、脱Boc反应：

将1,2-二(4-Boc-哌嗪-1-基)苯加入到反应瓶中，加入二氯甲烷，搅拌溶解，再向反应瓶中加入三氟乙酸，搅拌升温反应，反应完全后用2N氢氧化钠溶液调节pH至9，分取有机层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，过滤，浓缩，得1,2-二(哌嗪-1-基)苯，浅黄色固体。

2.根据权利要求1所述的一种氢溴酸伏硫西汀杂质标准品的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中邻苯二胺与双(2-氯乙基)胺盐酸的摩尔比为1∶1～5,所述步骤S1中邻苯二胺与有机溶剂质量体积比为1g∶10～60ml。

3.根据权利要求1所述的一种氢溴酸伏硫西汀杂质标准品的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中的有机溶剂选自乙二醇甲醚、乙二醇乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚的一种或两种。

4.根据权利要求1所述的一种氢溴酸伏硫西汀杂质标准品的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中搅拌回流反应的时间为10～30h。

5.根据权利要求1所述的一种氢溴酸伏硫西汀杂质标准品的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中1,2-二(哌嗪-1-基)苯粗品与二氯甲烷质量体积比为1g∶10～40ml,所述步骤S2中1,2-二(哌嗪-1-基)苯粗品与Boc酸酐的摩尔比为1∶2～6,所述步骤S2中1,2-二(哌嗪-1-基)苯粗品与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1∶0.1～1,所述步骤S2中1,2-二(哌嗪-1-基)苯粗品与三乙胺的摩尔比为1∶1～5。

6.根据权利要求1所述的一种氢溴酸伏硫西汀杂质标准品的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中所述搅拌回流反应的温度为20～40℃，所述步骤S2中所述搅拌回流反应的时间为1～4h。

7.根据权利要求1所述的一种氢溴酸伏硫西汀杂质标准品的制备方法，其特征在于：所述步骤S3中1,2-二(4-Boc-哌嗪-1-基)苯与二氯甲烷质量体积比为1g∶10～40ml，所述步骤S3中1,2-二(4-Boc-哌嗪-1-基)苯与三氟乙酸的摩尔比为1∶20～50。

8.根据权利要求1所述的一种氢溴酸伏硫西汀杂质标准品的制备方法，其特征在于：所述步骤S3中所述搅拌回流反应的温度为20～40℃，所述步骤S3中所述搅拌回流反应的时间为0.5～3h。