[发明专利]一种氢溴酸伏硫西汀杂质标准品的制备方法

说明书

本发明涉及药物杂质标准品技术领域，且公开了一种氢溴酸伏硫西汀杂质标准品的制备方法，包括以下步骤：S1、缩合反应：向反应瓶中加入邻苯二胺、双(2‑氯乙基)胺盐酸和有机溶剂，搅拌回流反应，停止加热，搅拌降温，向反应液加入甲醇，搅拌溶解，再向反应瓶中加入乙醚，析出大量棕色固体，过滤，固体转移反应瓶中，加入2N氢氧化钠溶液，搅拌，用乙酸乙酯萃取，收集有机层，干燥，过滤，浓缩，得1,2‑二(哌嗪‑1‑基)苯粗品，棕黄色油状物；本发明的1,2‑二(哌嗪‑1‑基)苯制备工艺简捷、合成周期短、合成成本低、精制方法新颖，既适合实验室小量合成，也可用于大规模生产，1,2‑二(哌嗪‑1‑基)苯含量标定方法为常规分析方法，设备为常规设备，容易实现。

技术领域

本发明涉及药物杂质标准品的制备技术领域，具体为一种氢溴酸伏硫西汀杂质标准品的制备方法。

背景技术

氢溴酸伏硫西汀(Vortioxetine Hydrobromide)，化学名为1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌嗪氢溴酸盐，是由丹麦灵北制药公司(Lundbeck)和日本武田药品公司(Takeda)共同研发的一种新型抗抑郁药物。该药为5-HT3、5-HT7、5-HT1D受体拮抗剂、5-HT1B受体部分激动剂、5-HT1A受体部分激动剂、5-HT转运体抑制剂，通过调节5-HT起到抗抑郁作用，用于治疗成人重性抑郁障碍。2013年9月该药获得FDA的上市批准，商品名为Brintellix，批准用于成人重度抑郁症的治疗；2014年在欧盟上市，剂型为片剂和口服滴剂。2017年12月获CFDA在中国上市批准，商品名为心悦达。

氢溴酸伏硫西汀原料在生产过程中会产生杂质1,2-二(哌嗪-1-基)苯，其结构如式(I)所示。加拿大TLC药品标准物质网站上(TLC Pharmaceutical Standards)标明该杂质的代号为V-043031(Vortioxetine Impurity 20，CAS：1446750-99-7)，该杂质在其网站上售价昂贵，且未提供相关的合成方法。鉴于该杂质控制对氢溴酸伏硫西汀产品质量至关重要，而其可作为本领域技术人员使用的标准品的制备方法和精制方法尚未有文献报道，故该杂质标准品的获得对有效控制氢溴酸伏硫西汀原料的质量有着重要的意义。

发明内容

(一)解决的技术问题

针对现有技术的不足，本发明提供了一种氢溴酸伏硫西汀杂质标准品的制备方法，解决了上述背景中所提出的问题。

(二)技术方案

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种氢溴酸伏硫西汀杂质标准品的制备方法，包括以下步骤：

S1、缩合反应：

向反应瓶中加入邻苯二胺、双(2-氯乙基)胺盐酸和有机溶剂，搅拌回流反应，停止加热，搅拌降温，向反应液加入甲醇，搅拌溶解，再向反应瓶中加入乙醚，析出大量棕色固体，过滤，固体转移反应瓶中，加入2N氢氧化钠溶液，搅拌，用乙酸乙酯萃取，收集有机层，干燥，过滤，浓缩，得1,2-二(哌嗪-1-基)苯粗品，棕黄色油状物；

S2、Boc衍生化及提纯：

向反应瓶中加入1,2-二(哌嗪-1-基)苯粗品和二氯甲烷，搅拌溶解，再向反应瓶中加入4-二甲氨基吡啶、三乙胺和Boc酸酐，搅拌反应，反应完全后加入水，搅拌，分取有机层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，过滤，浓缩，得棕红色残留物，残留物洗脱剂进行柱层层析法提纯，得1,2-二(4-Boc-哌嗪-1-基)苯，白色固体；

S3、脱Boc反应：

将1,2-二(4-Boc-哌嗪-1-基)苯加入到反应瓶中，加入二氯甲烷，搅拌溶解，再向反应瓶中加入三氟乙酸，搅拌升温反应，反应完全后用2N氢氧化钠溶液调节pH至9，分取有机层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，过滤，浓缩，得1,2-二(哌嗪-1-基)苯，浅黄色固体。