[发明专利]一种稳定同位素氘标记的达氟沙星及其合成方法

说明书

本发明公开了一种稳定同位素氘标记的达氟沙星及其合成方法，该合成方法包括以下步骤：S1：以氘代碘甲烷和(1S，4S)‑2‑BOC‑2，5‑二氮双环[2.2.1]庚烷反应引入稳定同位素氘标记的甲基；S2：脱去BOC保护基团；S3：和1‑环丙基‑6，7‑二氟‑1，4‑二氢‑4‑氧喹啉‑3‑甲酸反应，制得稳定同位素氘标记的达氟沙星。本发明的稳定同位素氘标记的达氟沙星及其合成方法，原料价廉易得，反应条件温和，路线简短，稳定同位素氘不会脱落，产品容易分离提纯，产率高，化学纯度与稳定同位素丰度均达到99％以上，具有良好的经济性。

技术领域

本发明涉及同位素标记领域，特别是涉及一种稳定同位素氘标记的达氟沙星及其合成方法。

背景技术

甲磺酸达氟沙星，由美国辉瑞公司最先推出，1990年在墨西哥等国家上市，商品名为Advocin。2001年在中国被批准为国家二类新兽药，主要用于治疗畜禽呼吸道感染，具有抗菌谱广、抗菌活性强、无耐药性、不良反应小、口服生物利用度高、使用方便等特点。

对于达氟沙星的定量分析，目前主要采用稳定同位素稀释质谱法IDMS(IsotopeDilution Mass Spectrometry)。IDMS是采用与被测物质具有相同分子结构的稳定同位素标记的化合物作为内标物质，用高分辨液相色谱-质谱联用仪(LC-MS)进行检测，通过质谱仪测量相应质量数的离子的比值并与标准的比值比较达到准确定量的目的。采用同位素内标可以有效消除样品在化学和物理的前处理步骤中所引起的回收率差异，从而避免处理样品过程中的损失对检测结果造成的偏差。

目前，稳定同位素氘标记的达氟沙星产品主要来自国外，国内没有公司自主研发生产，而且稳定同位素氘标记的达氟沙星的合成方法也未见报道。因此，有必要提供一种稳定同位素标记的达氟沙星的合成方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种稳定同位素氘标记的达氟沙星及其合成方法，能够得到化学纯度和同位素丰度均非常高的稳定同位素标记的达氟沙星，作为稳定同位素内标用于IDMS方法，定量分析达氟沙星。

本发明为解决上述技术问题而采用的技术方案是提供一种稳定同位素氘标记的达氟沙星的合成方法，包括以下步骤：S1：以氘代碘甲烷和(1S，4S)-2-BOC-2，5-二氮双环[2.2.1]庚烷反应引入稳定同位素氘标记的甲基；S2：脱去BOC保护基团；S3：将步骤S2的产物和1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸反应，制得稳定同位素氘标记的达氟沙星。

进一步地，根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S1过程如下：(1S，4S)-2-BOC-2，5-二氮双环[2.2.1]庚烷溶解在四氢呋喃中，于0～5℃保温5～10分钟，分批加入60wt％氢化钠，保持温度在0～5℃，以1～2滴/秒的速度滴加氘代碘甲烷，然后在0～5℃保温反应30～60分钟，恢复至室温后，过滤，减压旋干溶剂即得产物。

进一步地，所述(1S，4S)-2-BOC-2，5-二氮双环[2.2.1]庚烷、氢化钠和氘代碘甲烷的摩尔比为1：2～3：2～3。

进一步地，所述步骤S2过程如下：将步骤S1的产物溶解在1，4-二氧六环中，于0～5℃保温5～10分钟，以1～2滴/秒的速度滴加36～38wt％盐酸，保持温度在0～5℃，然后在25～30℃温度下反应30～60分钟，减压旋干溶剂即得产物。

进一步地，所述步骤S1的产物和盐酸的摩尔比为1：0.01～0.05。

进一步地，所述步骤S3过程如下：将步骤S2的产物、1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯溶解在吡啶中，在95～105℃温度下反应8～12小时，减压旋干溶剂后，进行柱层析分离提纯，得到稳定同位素氘标记的达氟沙星。