[发明专利]一种吡咯替尼的制备方法

权利要求书

1.一种吡咯替尼的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(A) 制备(R,E)-N-(2-羟基-4-硝基苯基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺：

(2E)-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙烯酸与2-氨基-5-硝基苯酚在缩合剂和碱促进剂作用下，在溶剂中发生酰胺化反应，得到(R,E)-N-(2-羟基-4-硝基苯基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺；

(B) 制备(R,E)-N-(2-乙氧基-4-硝基苯基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺：

将由步骤(A)得到的(R,E)-N-(2-羟基-4-硝基苯基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺与溴乙烷在缚酸剂作用下在溶剂中发生缩合醚化反应，得到(R,E)-N-(2-乙氧基-4-硝基苯基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺；

(C) 制备(R,E)-N-(4-氨基-2-乙氧基苯基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺：

将由步骤(B)得到的(R,E)-N-(2-乙氧基-4-硝基苯基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺在催化氢化作用下在溶剂中发生硝基还原反应，得到(R,E)-N-(4-氨基-2-乙氧基苯基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺；

(D) 制备(2E)-N-(4-氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙烯酰胺：

将由步骤(C)得到的(R,E)-N-(4-氨基-2-乙氧基苯基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺与原甲酸三乙酯以及丙二腈在溶剂中发生杂环化反应，得到(2E)-N-(4-氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙烯酰胺；

(E) 制备吡咯替尼：

将由步骤(D) 得到的(2E)-N-(4-氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙烯酰胺与3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]-1-对甲苯磺酰氧基苯在缚酸剂作用下发生取代反应，得到吡咯替尼。

2.根据权利要求1所述的一种吡咯替尼的制备方法，其特征在于步骤 (A)中所述的(2E)-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙烯酸与2-氨基-5-硝基苯酚的摩尔比为1∶1.0~1.5。

3.根据权利要求1所述的一种吡咯替尼的制备方法，其特征在于步骤 (A)中所述的缩合剂为N,N’-羰基二咪唑（CDI）、N,N’-二环己基碳酰二亚胺、N,N’-二异丙基碳酰二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三氮唑、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N’-羰基二(1,2,4-三氮唑)、O-苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯或2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯；所述的碱促进剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、吡啶、哌啶、三正丁胺、三异丙胺、二异丙胺、二环己胺、四甲基胍、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啡啉或N-乙基吗啡啉。

4.根据权利要求1所述的一种吡咯替尼的制备方法，其特征在于步骤 (A)中所述的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈；所述酰胺化反应的温度为40~100℃。

5.根据权利要求1所述的一种吡咯替尼的制备方法，其特征在于步骤(B)中所述的原料(R,E)-N-(2-羟基-4-硝基苯基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺与溴乙烷的摩尔比为1∶3.0~6.0。

6.根据权利要求1所述的一种吡咯替尼的制备方法，其特征在于所述缚酸剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠或碳酸铯。