[发明专利]一种吡咯替尼的制备方法有效
申请号: | 202011176723.9 | 申请日: | 2020-10-29 |
公开(公告)号: | CN112279838B | 公开(公告)日: | 2021-07-13 |
发明(设计)人: | 张晓红;王永兴;孙晓彤;韩秋月 | 申请(专利权)人: | 苏州富士莱医药股份有限公司 |
主分类号: | C07D401/14 | 分类号: | C07D401/14 |
代理公司: | 常熟市常新专利商标事务所(普通合伙) 32113 | 代理人: | 朱伟军 |
地址: | 215522 江苏省*** | 国省代码: | 江苏;32 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 吡咯 制备 方法 | ||
一种吡咯替尼的制备方法,属于药物化学合成技术领域。步骤:1、制备R,E‑N‑(2‑羟基‑4‑硝基苯基)‑3‑(1‑甲基吡咯烷‑2‑基)丙烯酰胺;2、制备(R,E)‑N‑(2‑乙氧基‑4‑硝基苯基)‑3‑(1‑甲基吡咯烷‑2‑基)丙烯酰胺;3、制备(R,E)‑N‑(4‑氨基‑2‑乙氧基苯基)‑3‑(1‑甲基吡咯烷‑2‑基)丙烯酰胺;4、制备(2E)‑N‑(4‑氨基‑3‑氰基‑7‑乙氧基喹啉‑6‑基)‑3‑[(2R)‑1‑甲基吡咯烷‑2‑基]丙烯酰胺;5、制备吡咯替尼。优点:原料易得、工艺简洁和经济环保,有利于提高并控制终产品原料药的质量。
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域,涉及一种吡咯替尼的制备方法。
背景技术
吡咯替尼(Pyrotinib)是由中国江苏恒瑞医药公司自主研发的一种不可逆性人表皮生长因子受体2(HER2)、表皮生长因子受体(EGFR)双靶点的酪氨酸激酶抑制剂,其作用机理为与细胞内HER2和EGFR激酶区的三磷酸腺苷(ATP)结合位点共价结合,阻止肿瘤细胞内HER2和EGFR的同质和异质二聚体形成,抑制其自身的磷酸化,阻断下游信号通路的激活,从而抑制肿瘤细胞生长。马来酸吡咯替尼片已于2018年8月正式获得国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准上市,用于治疗表皮生长因子受体2(HER2)阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者。
吡咯替尼的化学名为(2E)-N-[4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙烯酰胺。基于双靶点(HER2和EGFR)抑制剂来那替尼(Neratinib)的药效团结构,吡咯替尼在结构设计上保留了来那替尼的喹啉母核与(吡啶-2-基)甲氧基苯环的主体结构,只是将烯酰胺基侧链改造为含手性的3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙烯酰胺基团(如下所示)。专利公布号CN102933574A报道吡咯替尼具有明显的药效优势,在对肿瘤细胞的抑制强度、生物利用度、安全性等方面均优于来那替尼如CN103265530A介绍有来那替尼的制备方法。
在现有的吡咯替尼有关制备方法的专利和文献中,基本上沿用了来那替尼的主要合成路线方向与策略,归纳起来为以下三条合成路线,其中路线一和路线二用了不同方法制备相同的关键中间体(式1),式1与(2E)-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙烯酰氯发生酰胺化反应,得到吡咯替尼;路线三则是利用式1,先与磷酸二乙酯基乙酸在缩合剂的作用下发生酰胺化反应生成含磷酸二乙酯基侧链片段的中间体(式2),其再与(2R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛在强碱并超低温的条件下发生维蒂希-霍纳尔(Wittig-Horner)反应,进行缩合构建烯键,得到吡咯替尼。
路线一(WO2005034955A1、WO2017186140A1)如下所示,其第1步需要用到过量的剧毒和强酸性的三氯氧磷或氯化亚砜进行氯化反应,后处理产生大量的强腐蚀性和强刺激性的废液,操作复杂繁琐,而且反应时间较长(10h),收率及纯度不高,不适合工业化放大生产。
路线二(WO2019076316A1、CN101180269A)如下,其中,第2步环合反应也需要用到剧毒和强酸性的三氯氧磷,同样不适合工业化生产的推广。
路线三(WO2011029265A1、WO2012122865A2)如下的反应步骤,(2R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛不稳定,容易氧化变质,而且其无市售产品可获得,需要预先合成,因其合成难度较大,其成本较高,另一方面,(2R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛与式2之间的维蒂希-霍纳尔反应,需在超低温(-50℃)下进行,收率偏低,因此该路线的成本高,工业化生产的价值和意义较低。
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