[发明专利]一种类蛇毒三肽脂肪酸衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于医药化妆品领域，具体涉及一种类蛇毒三肽脂肪酸衍生物及其制备方法和应用，填补了类蛇毒三肽脂肪酸的空白，同时也解决了类蛇毒三肽亲水能力强、皮肤透过率较差、生物利用度低的问题；以β‑丙氨酸甲酯、长链脂肪酸为起始原料，经过偶联，成活性酯再偶联后续多步反应最终制得类蛇毒三肽脂肪酸衍生物，该制备方法操作简单、成本低，有利于其工业化生产。

技术领域

本发明属于医药化妆品领域，具体涉及一种类蛇毒三肽脂肪酸衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

皱纹的形成主要是因为肌肉强烈收缩或肌肉长时间保持在强烈收缩位置所造成的，目前消除面部皱纹的主要方法是注射肉毒杆菌毒素A，通过将肉毒杆菌毒素A注入面部肌肉的方式使肌肉麻痹，从而使得皱纹不易出现。然而，肉毒杆菌毒素A的使用必须在专业机构由专业医护人员来完成，同时其高昂的费用及较高的毒性限制了肉毒杆菌毒素A的广泛使用。2006年，PENTAPHARM公司研究人员从蝮蛇毒液中分离到一种能够抑制神经肌肉收缩的肌肉烟碱乙酰胆碱受体拮抗剂，研究人员以此为基础合成了其功能类似物：类蛇毒三肽(H-β-Ala-Pro-Dab-NH-Bzl)。类蛇毒三肽相比肉毒杆菌更为安全有效，消费者可以独立使用，可安全的应用到化妆品中。

类蛇毒三肽是一种亲水性的三肽，亲水能力较好、亲脂性较差，因此其透过肌肤角质层的能力较差，导致其生物利用度低；同时由于多肽类物质的结构不稳定、易受外界不良环境因素、蛋白酶作用影响而变性、失活，导致它们的活性作用时间短。因此，有必要对类蛇毒三肽的化学结构进行修饰改造。目前类蛇毒三肽的制备方法包括固相合成和液相合成两种方法，专利CN104327155A与专利CN104592347A中均采用固相法合成类蛇毒三肽，固相合成法中需用到大量溶剂进行洗涤。同时由于固相合成的假稀释效应，为保证化学反应的顺利进行，通常需加大底物投料量(2-3倍摩尔当量)，对于短肽的合成而言，固相合成法并不经济，成本较高；专利CN107857797A公开了一种类蛇毒三肽的液相片段合成方法，其中使用了价格昂贵的试剂H-Dab(Boc)-OMe，导致生产工艺成本较高。目前尚无类蛇毒三肽脂肪酸衍生物的结构及制备工艺的报道。

发明内容

针对现有技术中的的技术问题，提供一种类蛇毒三肽脂肪酸衍生物及其制备方法和应用。

为实现以上技术目的，本发明的技术方案是：

针对现有技术中的问题，本发明提供一种类蛇毒三肽脂肪酸衍生物及其制备方法和应用。

为实现以上技术目的，本发明的技术方案是：

一种类蛇毒三肽脂肪酸衍生物，其结构式如下：

其缩写为Fatty-(β-Ala)-Pro-Dab-NH-Bzl，其中Fatty指脂肪酸。

所述脂肪酸为肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、珠光脂酸、硬脂酸中的一种，优选为棕榈酸。

所述类蛇毒脂肪酸衍生物与酸成盐，所述盐为乙酸盐、盐酸盐、磷酸盐、富马酸盐、肉桂酸盐中的一种，优选为乙酸盐。

所述类蛇毒三肽脂肪酸衍生物的制备方法，包括如下步骤：

步骤1，合成Fatty-β-Ala-OMe

以乙酸乙酯为溶剂，将β-丙氨酸甲酯、脂肪酸、1-羟基苯并三氮唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐在40℃条件下搅拌反应6-10h，得到Fatty-β-Ala-OMe；

步骤2，合成Fatty-β-Ala-OH

将Fatty-β-Ala-OMe、氢氧化锂加入到四氢呋喃、水体积比为10:1的混合溶液中，室温搅拌2-4小时，用1mol/L盐酸调节PH至4-5，减压浓缩除去四氢呋喃，乙酸乙酯萃取水相，干燥、减压浓缩得到Fatty-β-Ala-OH；