[发明专利]一种电荷翻转两亲嵌段共聚物、制备方法、前体聚合物、纳米胶束和应用

说明书

本发明公开了电荷翻转两亲嵌段共聚物，并提供了该共聚物的制备方法、前体聚合物、纳米胶束以及其在制备抗肿瘤药物制剂中的应用。本发明的两亲嵌段共聚物同时具有电荷翻转和还原响应性。

技术领域

本发明属于生物医用高分子材料技术领域，特别涉及具有电荷翻转特性的两亲嵌段共聚物以及基于该两亲嵌段共聚物的载药纳米胶束的制备及应用。

背景技术

癌症已成为21世纪人类健康的最大杀手，且其发病率和死亡率呈逐年上升的趋势，由此带来了沉重的经济和社会负担。近年来，科研工作者经探索制备得到了多种功能纳米材料，如纳米胶束、囊泡、微球、凝胶等，并应用作为小分子药物输送载体，以期解决现有药物欠佳的生物相容性、毒副作用、低靶向性和入胞困难等问题。相关研究虽已取得一定进展，但仍存在药物提前释放、体内稳定性差、疗效低、靶向功能不显著等缺陷，限制了其进一步临床应用。因此，如何解决目前药物载体普遍存在的体内循环时的隐蔽效应和对肿瘤组织的粘附效应间的矛盾，以及载体对药物的负载和特定部位靶向释放的矛盾，是目前高分子药物输送体系亟待解决的问题。

近些年来，研究人员考虑引入酸敏基团对阳离子聚合物进行可逆修饰，使得载体在体内循环时带负电荷，有效避免与血液中蛋白的相互作用；到达肿瘤组织后，在弱酸环境中脱除修饰基团，使载体带正电荷，可增强载体与癌细胞的相互作用，提高载体入胞效率。此种具有电荷转换特性的聚合物可以同时赋予载体抗蛋白吸附性能并提高细胞摄取能力。另一方面，正常细胞外部谷胱甘肽(GSH)浓度较低(约2～20μM)，而细胞内为2～10mM，因此，利用细胞内外GSH浓度的显著差异，在聚合物中引入具有还原响应性的二硫键，可实现负载药物的胞内响应性释放，提高生物利用率。

然而，目前关于同时具有电荷翻转和还原响应性的聚合物报道较少，且已有的聚合物载体存在细胞相容性不佳、稳定性不足，或负载药物提前释放等问题。因此，采用天然生物相容性材料，构建具有良好体液稳定性、刺激响应性及电荷翻转行为的功能输送载体，实现药物的入胞效率和在特定部位的可控释放，是相关领域亟待解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有pH响应电荷翻转特性的两亲嵌段共聚物及同时具有pH响应电荷翻转和还原响应的两亲嵌段共聚物药物载体，以及基于该载体的聚合物载药胶束。

为实现上述目的，本发明提供了一种两嵌段共聚物，结构通式如式1所示：

其中R为基团或或X为C或者S，10≤m≤500；5≤x≤100；5≤y≤100；5≤z≤100，优选50≤m≤200；5≤x≤50；5≤y≤50；5≤z≤30

为实现式1的制备，本发明提供了式1的前体聚合物，结构式如式2所示：

其中X为C或者S，10≤m≤500；5≤x≤200；5≤z≤100，优选50≤m≤200；5≤x≤100；5≤z≤30。

为实现式2的制备，本发明提供了式2的前体聚合物，结构式如式3所示：

其中X为C或者S，10≤m≤500；5≤x≤200；5≤z≤100,优选50≤m≤200；5≤x≤100；5≤z≤30。式3是通过可逆加成-断裂链转移(RAFT)自由基聚合制备得到的。

本发明的另一目的是提供式1、式2及式3所述嵌段共聚物的制备方法，其反应式如下图所示：

其中R为基团或或X为C或者S，10≤m≤500；5≤x≤100；5≤y≤100；5≤z≤100。

具体制备方法为：

步骤一：由端羟基聚乙二醇(式4)和RAFT链转移剂(式5)进行共价偶联，得到式6所示结构的化合物；