[发明专利]一种蛋白激酶抑制剂及制备方法与应用

说明书

本发明属于药物化学技术领域。本发明公开了一种新型蛋白激酶抑制剂，其结构式如式Ⅰ所示：其中，R¹代表羟基，羧基，酰胺基，氢；R²代表硝基，氨基，酰胺基，羟基，巯基，卤素，三氟甲基；R³代表烃氧基，羟基；环A代表苯并吡喃酮，1H‑苯并[d]咪唑，取代羟基1H‑苯并[d]咪唑，苯并恶唑，1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶，苯并吡咯，2,3‑二氢苯并[b][1,4]二恶英，1H‑吲唑；X代表酯基，酰胺基；环B代表苯环，含氮五元杂环，含氮六元杂环。本发明利用拼合原理获得了一种新型蛋白激酶抑制剂，通过抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞凋亡来发挥抗肿瘤的作用。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，更具体的说是涉及一种新型蛋白激酶抑制剂的制备以及在抗肿瘤医药领域的应用。

背景技术

肾细胞癌(RCC)对包括放射线和细胞因子疗法在内的传统疗法具有难治性。针对mTOR，VEGF和其他血管生成因子的分子靶向疗法的使用已显着改善了该疾病的治疗程度。然而，由于当前许多疗法的研究受到了获得性耐药性的限制。此外，丝-苏氨酸蛋白激酶对于多种生存信号通路的激活至关重要，并且其催化活性在包括肾癌在内的各种类型的肿瘤中均不断提高，其中丝-苏氨酸蛋白激酶CK2抑制剂在RCC中的应用还未得到发展。

具有双香豆素结构的CK2抑制剂鞣花酸(Ellagic acid)对CK2抑制活性较强，IC₅₀＝0.04μM，晶体结构分析得知鞣花酸的香豆素结构占据空腔内部，3-羟基通过和正电区的K68形成氢键是CK2激酶抑制活性的关键，此外鞣花酸具有一定的肾癌细胞抑制活性，但作用较弱(IC₅₀＝38.6±2.3μM，ACHN)。

Baylis-Hillman反应具有选择性高(化学的、区域的、非对映的和对映的)，原子经济好、反应条件温和等特点，其产物(Baylis-Hillman加成物)具有多官能团特点，是一种很好的有机合成中间体，通常被用来合成具有抗肿瘤活性的多种杂环或碳环骨架，被认为是发现廉价新药的途径。研究发现Baylis-Hillman加合物本身也具有抗肿瘤生物活性，如2-((4-氰基苯基)(羟基)甲基)丙烯酸甲酯对多种肿瘤细胞系(MCF7、NCI460、PC-03等)均具有良好的增殖抑制作用，其中对肾癌细胞786-O也有较强的抑制作用，IC₅₀为2.5μM，提示了其在肾癌治疗的潜力。构效关系分析得知端烯结构和芳香性苯环对维持抗肿瘤活性是必需的官能团，羟基位置具有较大的改造空间。

因此，如何提供一种可有效抑制RCC活性的蛋白激酶抑制剂，是本领域技术人员亟需解决的问题。

发明内容

有鉴于此，本发明基于丝-苏氨酸蛋白激酶CK2的晶体结构，利用拼合原理获得了一种新型蛋白激酶抑制剂，通过抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞凋亡来发挥抗肿瘤的作用。

为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种新型蛋白激酶抑制剂，所述蛋白激酶抑制剂的结构式如式Ⅰ所示：

其中：R¹代表羟基，羧基，酰胺基，氢；

R²代表硝基，氨基，酰胺基，羟基，巯基，卤素，三氟甲基；

R³代表烃氧基，羟基；

环A代表苯并吡喃酮，1H-苯并[d]咪唑，取代羟基1H-苯并[d]咪唑，苯并恶唑，1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，苯并吡咯，2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英，1H-吲唑；X代表酯基，酰胺基；

环B代表苯环，含氮五元杂环，含氮六元杂环。