[发明专利]苯并哌啶衍生物可药用盐及其制备方法

权利要求书

1.化合物(E)-4-((2-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-1-吗啉基丁-2-烯-1-酮的可药用盐，所述可药用盐选自盐酸盐，硫酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、苹果酸盐、苯甲酸盐、5-磺基水杨酸盐或富马酸盐，

2.根据权利要求1所述的可药用盐，其特征在于，所述可药用盐选自甲磺酸盐、硫酸盐、草酸盐和5-磺基水杨酸盐。

3.根据权利要求1所述的可药用盐，其特征在于，所述可药用盐选自草酸盐。

4.根据权利要求1所述的可药用盐，其特征在于，所述化合物与酸分子的化学配比为2:1～1:2。

5.根据权利要求2所述的可药用盐，其特征在于，所述化合物与酸分子的化学配比为2:1、1:1、1:1.5、1:2。

6.制备权利要求1或2所述的可药用盐的方法，包括：化合物(E)-4-((2-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-1-吗啉基丁-2-烯-1-酮与酸成盐的步骤。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，成盐反应所用溶剂选自异丙醇、异丙醚、四氢呋喃、乙酸异丙酯、丙酮、甲基叔丁基醚、乙腈、乙醇、1,4-二氧六环、乙酸乙酯中的至少一种。

8.一种药物组合物，含有权利要求1所述的可药用盐和任选自药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一种的药用辅料。

9.权利要求1所述的可药用盐或权利要求8所述药物组合物在制备用于治疗乳腺癌的药物中的用途。

10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述乳腺癌选自雌激素受体阳性。

11.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述乳腺癌选自经过芳香化酶抑制剂治疗而进展的。

12.化合物(E)-4-((2-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-1-吗啉基丁-2-烯-1-酮草酸盐的晶型A，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在10.478,14.768,18.110,25.058处有特征峰，

13.根据权利要求12所述的晶型A，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。

14.根据权利要求12或13所述的晶型A，其特征在于，所述2θ角误差范围为±0.20。

15.制备如权利要求12-14任一项所述的晶型A的方法，包括：

(a)将化合物(E)-4-((2-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-1-吗啉基丁-2-烯-1-酮加入溶剂(I)中，搅拌溶解或加热溶解，所述溶剂(I)选自乙腈，

(b)加入草酸，搅拌析晶。

16.一种药物组合物，含有权利要求12-14任一项所述的晶型A或由权利要求15方法制备获得的晶型A，和任选自药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。