[发明专利]苯并哌啶衍生物可药用盐及其制备方法

说明书

本公开提供了苯并哌啶衍生物可药用盐及其制备方法。具体而言，本公开提供了化合物(E)‑4‑((2‑(3,5‑二氟‑4‑((1S,3R)‑2‑(2‑氟‑2‑甲基丙基)‑3‑甲基‑6‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑1‑基)苯氧基)乙基)氨基)‑1‑吗啉基丁‑2‑烯‑1‑酮的可药用盐及其制备方法。

技术领域

本公开属于医药技术领域，具体涉及化合物(E)-4-((2-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-1-吗啉基丁-2-烯-1-酮的可药用盐及其制备方法。

背景技术

PCT/CN2019/087944(申请日2019年5月22日)描述了一种化合物(E)-4-((2-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-1-吗啉基丁-2-烯-1-酮，作为一种ESR1基因突变的雌激素受体拮抗剂，可用于经过芳香化酶抑制剂(Aromatase inhibitor，AI)治疗而进展的转移性雌激素受体阳性乳腺癌病人，

近一半药物分子都是以盐的形式存在，成盐可改善药物某一些不理想的物理化学或生物学性质。开发出相对于(E)-4-((2-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-1-吗啉基丁-2-烯-1-酮，在理化性质或药学性质方面具有更优异的性质的盐是具有重要意义的。

同时，鉴于固体药物晶型及其稳定性对其在临床治疗中的重要性，深入研究化合物(E)-4-((2-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-1-吗啉基丁-2-烯-1-酮可药用盐的多晶型，对开发适合工业生产且生物活性良好的药物也是具有重要意义。

发明内容

本公开(The disclosure)中提供了化合物(E)-4-((2-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-1-吗啉基丁-2-烯-1-酮的可药用盐，其中，所述可药用盐选自盐酸盐，硫酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、草酸盐、苯甲酸盐、5-磺基水杨酸盐或富马酸盐，优选甲磺酸盐、硫酸盐、草酸盐和5-磺基水杨酸盐，更优选草酸盐。

一些实施方案提供的可药用盐中所述化合物与酸分子的化学配比为所述化合物与酸分子的化学配比为2:1～1:2，优选为2:1、1:1、1:1.5、1:2。

在可选实施方案中，所述化合物与硫酸(根)的化学配比为1:1或2:1。

在可选实施方案中，所述化合物与甲磺酸(根)的化学配比为1:1。

在可选实施方案中，所述化合物与草酸(根)的化学配比为1:1或1:1.5。

在可选实施方案中，所述化合物与5-硝基水杨酸(根)的化学配比为1:1。