[发明专利]一种鹰嘴豆牙素A的合成方法

说明书

本发明提供了一种鹰嘴豆牙素A的合成方法，解决现有合成鹰嘴豆芽素A时使用危险性较高的试剂，反应不完全，且反应体系易结块，收率较低的问题。本发明将无水间苯三酚和对甲氧基苯乙腈在乙酸乙酯中通入干燥的氯化氢气体发生Houben‑Hoesch缩合反应，将缩合产物水解得到中间体，然后将中间体在丙酮中用丙酰氯和甲酸钠环合得到鹰嘴豆牙素A。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种鹰嘴豆牙素A的合成方法。

背景技术

鹰嘴豆芽素A(Biochanin A，BCA)是一种氧甲基化异黄酮类化合物，广泛存在于一些可食用植物中，如大豆、红三叶草、苜蓿、花生和鹰嘴豆等，尤其以红三叶草中含量最高，但是也只有833mg/100g。鹰嘴豆芽素A的分子结构与动物雌性激素相似，能竞争性的与雌激素受体结合而发挥雌激素作用，是一种重要的植物雌激素，有益于人和动物的身体，可用于骨质疏松症、更年期综合征等疾病的预防和治疗。除此之外，鹰嘴豆芽素A还具有抗肿瘤、抗炎、抗菌、降血糖、抗氧化、神经保护等多种药理作用。

由于鹰嘴豆芽素A仅微存于红三叶等豆科多年生草本植物中，而这些草本植物的生长受地理条件限制因素多，因此成活数量少、生长缓慢，并且成药周期长，所以不便大批量获取，因而无法满足广大普通患者的使用需求，因此，长时间以来人们一直都在不断探索人工合成鹰嘴豆芽素A的方法。

现有人工合成鹰嘴豆芽素A的方法第一步缩合都是使用醚类等比较危险试剂，而且反应不够彻底，在通氯化氢气体几小时后，反应体系就会结块，导致无法搅拌，剩余原料不能再反应，所以整体收率比较低。

发明内容

本发明的目的在于解决现有合成鹰嘴豆芽素A时使用危险性较高的试剂，反应不完全，且反应体系易结块，收率较低的问题，而提供了一种鹰嘴豆牙素A的合成方法。

为实现上述目的，本发明所提供的技术解决方案是：

一种鹰嘴豆牙素A的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)缩合

将对甲氧基苯乙腈与乙酸乙酯混合，在5～10℃下向混合物中持续通入干燥的氯化氢气体，搅拌进行反应，至氯化氢处于饱和状态时，再加入无水间苯三酚，并持续通入干燥的氯化氢气体，继续反应，待反应结束，得到缩合产物；

2)水解

对步骤1)得到的缩合产物进行减压蒸馏，去除乙酸乙酯；加水进行水解反应，反应结束后，冷却至室温抽滤，烘干得中间体；

3)环合

将步骤2)得到的中间体与甲酸钠溶于丙酮中，室温滴加丙酰氯，滴加完毕后，室温反应，液相中控监测至完全环合后，向反应液中滴加三乙胺淬灭反应；反应结束后减压浓缩回收至无丙酮，加水冷却抽滤得粗品鹰嘴豆牙素A；

进一步地，还包括以下步骤：

4)精制

水洗步骤3)得到的粗品鹰嘴豆牙素A至中性，烘干得含量大于95％的鹰嘴豆芽素A。

进一步地，为了使反应完全、节约物料成本，步骤1)中，对甲氧基苯乙腈、乙酸乙酯、无水间苯三酚的质量比为1.15～1.16∶5～6∶1。

进一步地，步骤1)中，通过液相中控监测无水间苯三酚含量低于1％后，视为反应结束。

进一步地，步骤2)中，所述水的加入量为无水间苯三酚质量的10～12倍；所述水解反应的温度为70～72℃，时间为8h。

进一步地，步骤3)中，中间体、甲酸钠、丙酮、丙酰氯、三乙胺以及水的质量比为1∶1～1.5∶5～5.6∶1.57～1.62∶0.48～0.52∶7.8～8，该比例范围内，反应更加充分。