[发明专利]人白细胞介素2-聚乙二醇偶联物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了人白细胞介素2‑聚乙二醇偶联物及其制备方法与应用。本发明公开一种人白细胞介素2‑聚乙二醇偶联物，其包含含有至少一个非天然氨基酸的重组人白细胞介素2和偶联在所述至少一个非天然氨基酸上的PEG，所述至少一个非天然氨基酸的位置选自对应于SEQ ID NO:2的L36、M39、L40、M46、P47、L63、L66、E67、L70和A73中的一个或多个位点，所述重组人白细胞介素2为SEQ ID NO:3所示的蛋白或其功能活性片段。本发明提供的人白细胞介素2‑聚乙二醇偶联物可以单药或者与抗肿瘤药物联用，用于实体瘤或血液肿瘤的治疗。

技术领域

本发明属于生物制药领域，涉及人白细胞介素2-聚乙二醇偶联物及其制备方法与应用。

背景技术

白细胞介素-2(Interleukin2，IL-2，常被简称白介素2)是由活化的I型辅助性T淋巴细胞(Th1)产生的一种重要免疫调节因子，曾被称为T细胞生长因子，其主要生物学功能以刺激和抗凋亡双重方式促进T细胞(包括CD4+和CD8+T细胞)的生长、增殖、分化，并促进细胞因子进一步分泌。除此之外，白介素2还刺激NK细胞增殖，增强NK杀伤活性及产生细胞因子，诱导LAK细胞产生；促进B细胞增殖和分泌抗体；因此，白介素2对机体的免疫应答和抗病毒感染等具有重要作用(Gaffena S.L.，Cytokine 28：109e123，2004)。

自1976年Morgan等首次发现IL-2以来，其在临床上得到了广泛的应用。1991年，美国Cetus生产的rhIL-2(产品名：Aldesleukin)被FDA批准上市，广泛应用于肾细胞癌、恶性黑色素瘤、恶性淋巴瘤等恶性肿瘤(Proleukin说明书)，且在乙肝、丙肝感染的辅助治疗方面也有潜在效果(Tomova R.等，Anticancer Research，29:5241-5244，2009)。我国至今有10余家重组人白介素2生物制品投产上市，广泛应用于肾细胞癌、黑色素瘤、乳腺癌、膀胱癌、肝癌、直肠癌、淋巴癌、肺癌等恶性肿瘤的治疗，用于癌性胸腹水的控制，用于手术、放疗及化疗后的肿瘤患者增强机体免疫功能，用于先天或后天免疫缺陷症患者提高细胞免疫功能和抗感染能力，用于各种自身免疫病的治疗，如类风湿性关节炎，系统性红班狼疮，干燥综合症等，且对某些病毒性，杆菌性疾病，胞内寄生菌感染性疾病，如乙型肝炎，麻风病，肺结核，白色念珠菌感染等具有一定的治疗作用。