[发明专利]连续一锅法制备1,3-恶嗪-2-酮衍生物的方法

说明书

本发明属于化学合成领域，涉及一种连续一锅法制备1,3‑恶嗪‑2‑酮衍生物的方法。本发明在有机溶剂中，通入氮气，用还原剂原位还原酰亚胺类底物，然后与炔酰胺类试剂在路易斯酸的催化下、‑100～100℃的温度中，搅拌10～300分钟，经亲核加成环化反应制得活性天然产物或者药物分子都含有的优势结构骨架分子1,3‑恶嗪‑2‑酮衍生物。本发明的特点在于采用连续一锅法，直接将酰亚胺类底物、还原剂、炔酰胺类试剂、路易斯酸分批连续加入反应容器中，所述反应原料廉价易得，制备方法简单高效，无需用金属催化剂催化，环境友好，且底物适用性广。本发明方法可广泛的应用于合成一系列1,3‑恶嗪‑2‑酮衍生物，合成的产物可用于合成药物分子以及活性天然产物。

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种连续一锅法制备1,3-恶嗪-2-酮衍生物的方法。

背景技术

现有技术公开了骨架中含有氮和氧的杂环化合物大多具有重要的生物活性，其中1,3-恶嗪-2-酮骨架就是多种活性天然产物或者药物分子结构中都含有的一个优势骨架分子，例如美登素(maystansine)、美登普林(maystanprine)和美登丁(maytanbutine)，它们广泛存在于天然植物卫茅科美登木属及其亲缘植物中，因对癌细胞有很强的杀伤力，具有开发成为治疗癌症靶向药物的潜力；此外，有文献报道1,3-恶嗪-2-酮衍生物还展现出抗菌(Anti-Infect.Agents Med.Chem.2008,7,32；Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16,2177)、抗炎(Bioorg.Med.Chem.Lett.2004,14,2483)和抗血栓形成(Chem.Abstr.2000,132,78560)等多种生物活性，且可用作医药化工的重要合成中间体，如卡沙仑(其结构中具有1,3-恶嗪-2-酮骨架)，可用于制备8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠，它是一种二碳磷酸盐化合物吸收促进剂，用于治疗胃肠道疾病。甚至，1,3-恶嗪-2-酮结构骨架分子还被用于合成还原烯烃的催化剂(Crabtree催化剂)(J.Am.Chem.Soc.2003,125,113)和液晶器件(Chem.Abstr.1997,127,42427)等。因此，研发构建简便易操作、成本低、底物适用性广、可量产等优点的1,3-恶嗪-2-酮骨架制备新方法具有重要理论意义和实际应用价值。

目前已报道合成1,3-恶嗪-2-酮衍生物的方法主要有以下三种：

(1)微波法

尿素和氨基醇在170℃高温和微波的条件下，采用氧化锌催化生成4，5位取代的1,3-恶嗪-2-酮衍生物，此方法收率高。但是反应条件苛刻，需要高温，并且使用微波反应仪器才能进行。(Tetrahedron Letters.2004,45,7205–7208)；

(2)碱催化法

4-氯丁基异氰酸酯与(Bu₃Sn)₂O加碱和溶剂HMPA，在80℃下与卤代烷生成N-取代的1,3-恶嗪-2-酮衍生物。该反应简便易操作，但是底物的适用范围不广，生成的1,3-恶嗪-2-酮类化合物的多样性结构局限。(Bull.Chem.Soc.Jpn.1989,62,853-859；GreenChem.2004,6,78-80)；

(3)金催化剂法

烯丙基氨基甲酸酯在金催化剂、三氟甲磺酸银和对甲苯磺酰胺环合成1,3-恶嗪-2-酮衍生物。该反应运用昂贵的金催化剂，无法量产，而且原料难以合成。(BeilsteinJ.Org.Chem.2013,9,818–826；ACCOUNTS OF CHEMICALRESEARCH.2014,47,939-952)；