[发明专利]一种制备(S)-3-氨基-2-苄基丙酸甲酯的方法

说明书

本发明公开了一种制备(S)‑3‑氨基‑2‑苄基丙酸甲酯的方法，包括以下步骤：将氰乙酸对硝基苯酚酯与苄基溴经过氮杂环卡宾催化后利用甲醇进行淬灭反应，得到手性氰基中间体；将手性氰基中间体经兰尼镍催化进行氢化还原，得到(S)‑3‑氨基‑2‑苄基丙酸甲酯；其中，氮杂环卡宾的结构通式如说明书所定义。本发明原料简单易得、后处理简单，且e.r.值和总收率良好，可以为工业化生产提供重要参考。

技术领域

本发明涉及药物中间体合成技术领域，尤其涉及一种制备(S)-3-氨基-2-苄基丙酸甲酯的方法。

背景技术

β-氨基酸作为一类重要的化合物，在药物合成以及蛋白质修饰等方面有着很多用途。合成这类分子的难点在于手性控制，(S)-3-氨基-2-苄基丙酸甲酯作为比较基础的手性β-氨基酸，目前在药物合成以及蛋白质修饰等方面有着很多用途。

现有的制备方法有：

1)手性拆分。包括结晶法、化学拆分法、萃取拆分法，这一方法的缺点是损失至少一半的原料，大部分拆分效率不高；

2)生物酶拆分法。这一方法稳定性较差，不利于应用于大规模生产(专利公开号WO2005085462A1、CN106191147A)；

3)色谱拆分法。这一方法好处在于简单通用，但限制也很明显，设备成本高，制备量少，不适合大规模制备；

4)手性辅基诱导的不对称合成。这类虽然可以直接地构建手性中心，但是需要同等当量的手性辅基，也需要比较苛刻的条件，比如二(三甲基硅基)氨基锂(LiHMDS)、二异丙基氨基锂(LDA)等金属试剂，不利于大量生产。

5)不对称氢化等金属催化的不对称合成。现阶段已工业化的不对称反应中氢化约占到70％(专利公开号CN102249833B)，难点是寻找合适的手性催化剂，以及提高催化剂的催化效率。相较于传统的贵金属催化，有机小分子催化具有无重金属毒性以及反应条件温和等特点。

发明人已经发展了混合酸酐和保护苄基胺为起始原料，经过氮杂环卡宾(N-Heterocyclic carbene,NHC)催化，得到各种β-氨基酸及其衍生物的方法(专利申请号CN201610715437.2)。

因此，本领域的技术人员致力于开发一种实用高效的手性制备(S)-3-氨基-2-苄基丙酸甲酯的方法。

发明内容

有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明所要解决的技术问题是如何实用且高效地手性制备(S)-3-氨基-2-苄基丙酸甲酯。

为实现上述目的，本发明提供了一种制备(S)-3-氨基-2-苄基丙酸甲酯的方法，所述方法包括以下步骤：

步骤1、将式1所示化合物与式2所示化合物经过氮杂环卡宾催化后利用甲醇进行淬灭反应，得到式3所示化合物；

步骤2、将所述式3所示化合物经兰尼镍催化进行氢化还原，得到式4所示化合物；

其中，步骤1中所述氮杂环卡宾的结构通式如下：

X为氢、溴和硝基中的一种，

R1为氢、甲基、乙基和异丙基中的一种，

R2为氢、甲基、乙基和异丙基中的一种。

进一步地，所述方法还包括：

步骤3、将所述式4所示化合物与氯化氢气体反应，得到所述式4所示化合物的盐酸盐。

进一步地，所述氮杂环卡宾为下列之一：