[发明专利]一种右美沙芬手性中间体的合成方法

说明书

本发明涉及一种右美沙芬手性中间体的合成方法，包括六氢异喹啉（1）、特戊酸甲酐（2）、甲苯、三乙胺、甲醇和手性催化剂，所述合成步骤为：1）配制甲酰化产物（3）：将合成好的混旋的六氢异喹啉（1）与甲苯、三乙胺和特戊酸甲酐（2）混合，在‑5~0℃下搅拌后静置分层，并通过浓缩甲苯液得到甲酰化产物（3），整个过程花费6‑8小时；2）配制S‑八氢异喹啉（4）：将甲酰化产物（3）通过甲醇与手性催化剂催化加氢得到S‑八氢异喹啉（4），其中氢气压力控制在0.5~1MPa之间。本发明本着较少纯化成本的原则，通过利用二茂铁类手性催化剂加氢合成S‑八氢异喹啉，转化率达到95%以上，收率可达到85%左右，省时省力，效率高。

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种右美沙芬手性中间体的合成方法。

背景技术

右美沙芬因其具有中枢性镇咳作用且无麻醉性和成瘾性而被广泛用于临床上治疗咳嗽，S-八氢异喹啉做为右美沙芬手性中间体，通常是通过手性拆分得到，这种方式比较费时费人工，效率低。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种右美沙芬手性中间体的合成方法，解决手性拆分方式费人工、效率低的问题。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案为：一种右美沙芬手性中间体的合成方法，其创新点在于：包括六氢异喹啉(1)、特戊酸甲酐(2)、甲苯、三乙胺、甲醇和手性催化剂，所述合成步骤为：

1)配制甲酰化产物(3)：将六氢异喹啉(1)与甲苯、三乙胺和特戊酸甲酐(2)混合，在-5～0℃下搅拌后静置分层，并通过浓缩甲苯液得到甲酰化产物(3)，整个过程花费6-8小时；

2)配制S-八氢异喹啉(4)：将甲酰化产物(3)通过甲醇与手性催化剂催化加氢得到S-八氢异喹啉(4)；

其合成路线如下：

合成路线中：1为六氢异喹啉、2为特戊酸甲酐、3为甲酰化产物、4为S-八氢异喹啉。

进一步的，所述氢气压力控制在0.5～1MPa之间最优。

进一步的，所述配制甲酰化产物(3)的操作包括：

1)将六氢异喹啉(1)与甲苯混合得到混合物一；

2)向混合物一中加入三乙胺得到混合物二，控制温度为-5～0℃；

3)向混合物二中滴加特戊酸甲酐(2)得到混合物三，滴加时间控制为1～1.5小时，滴加结束后保温1-2小时；

4)保温时间到了之后向混合物三中加入纯化水并搅拌，然后静置分层得到甲酰物和甲苯液，浓缩甲苯液得到甲酰化产物(3)。

进一步的，所述配制甲酰化产物(3)的具体操作包括：

1)将50g的六氢异喹啉(1)和500mL的甲苯加入烧瓶中，烧瓶为1L的带有温度计的四口烧瓶，再向烧瓶内加入23.78g的三乙胺，并将温度控制在0℃之间；

2)向步骤一的烧瓶内滴加30.58g的特戊酸甲酐(2)，滴加时间控制为1小时；

3)滴加完毕后，将步骤二的烧瓶继续保温2小时；

4)保温结束后，向步骤三的烧瓶中加入纯化水100mL，搅拌30 分钟后静置4小时静置分层，得到甲酰物和甲苯液，浓缩甲苯液得到 55.5g甲酰化产物(3)。

进一步的，所述配制S-八氢异喹啉(4)的操作包括：

1)将甲酰化产物(3)溶于甲醇中得到混合液体，并将其添加进高压釜中；

2)向混合液体中加入手性催化剂，密闭好高压釜，氮气置换3-4 次；