[发明专利]包含含有双链聚核糖核苷酸与聚亚烷基亚胺的复合物的粒子的医药组合物

说明书

本发明涉及包含含有双链聚核糖核苷酸与聚亚烷基亚胺的复合物的粒子的医药组合物。所述组合物包含粒子，所述粒子中的每一个包含至少一条双链聚核糖核苷酸，如聚肌苷酸‑聚胞苷酸poly(I:C)，和至少一条直链聚亚烷基亚胺的复合物。所述粒子还特征在于特定范围内的单峰直径分布和z平均直径。本发明另外涉及所述组合物作为药物的用途，具体而言用于治疗人类或动物细胞异常生长的细胞生长病症，以及制备所述组合物的方法。

本申请是2016年11月17日提交的申请号为2016800495213的专利申请(名称为《包含含有双链聚核糖核苷酸与聚亚烷基亚胺的复合物的粒子的新颖医药组合物》)的分案。

技术领域

本发明涉及包含通过聚核糖核苷酸和聚合物形成的粒子的医药调配物领域，其生产和其医学用途。

背景技术

近年来已研究使用模拟病毒dsRNA的双链RNA(dsRNA)的合成类似物用于特异性地激活针对肿瘤的免疫系统，其具有抑制癌细胞生长和诱导癌细胞细胞凋亡的范围。特定来说，双链聚肌苷酸-聚胞苷酸(成为poly(I:C)或pIC)已表征为一种以以下方式针对各种癌症(如黑素瘤、肝癌、结肠癌、胃癌和口癌瘤、宫颈癌、乳癌、卵巢癌、泌尿道肿瘤、肺癌和前列腺癌)和其癌转移的各种关注治疗性效果的dsRNA类型：可能与免疫系统激活、自然杀伤细胞和/或树突状细胞介导的激活和/或肿瘤基因表达与微环境的改变相关或无关的方式(Hafner A等人，2013)。

令人遗憾的是，这些初始临床前证据是不充分地，或未在用裸poly(I:C)分子的临床研究中确认，所述分子由于各种机制，如较差的细胞摄取或由胞质RNA酶降解，显示其较低稳定性、较差均质性、不可预测的药物动力学和受限抗肿瘤效果(Hafner A等人，2013)。实际上，为了实现有效治疗性或预防性效果，poly(I:C)分子可能需要在紧接着使用前或使用前不久再溶解，可以呈较低浓度的调配物获得，和/或频繁地给药(例如每2小时)。

在近几年中，在调配具有免疫调节和/或治疗性特性的poly(I:C)上已有显著进展。已公开将poly(I:C)分子制备和调配为粉末和/或结合在具有或不具有靶向部分和额外化学连接子的聚合物基微粒子内的各种方法(CN103599071；CN102988303；WO2004045491；WO2008057696；WO2013164380；WO2015067632；WO2014057432；WO2014165296；Schaffert D等人，2011；WO2015173824；Kabilova T等人，2014；Kubler K等人，2011；Palchetti S等人，2013；Saheki A等人，2011)。Poly(I:C)分子已用载剂聚合物调配，且调配呈可与鼻内给药相容的格式(WO2013164380)，用聚赖氨酸和羧甲基纤维素稳定(WO2005102278)，囊封在阳离子脂质包覆的磷酸钙纳米粒子、脂质体或其它囊状结构内(Chen L等人，2013；US2009117306；US2011003883，或与单链RNA和与阳离子肽，类似鱼精蛋白(WO2013087083)一起。替代地，poly(I:C)分子也已固定于具有或不具有将帮助靶向poly(I:C)分子到特定细胞或组织的药剂的固体粒子和载剂上，如氧化铁纳米粒子(McBain S等人，2007；Cobaleda-Siles M等人，2014)。

一些公开进一步公开各种在亚微米范围内的三元或四元复合物，所述复合物在具有或不具有其它组分和基因特异性的情况下通过聚合物、poly(I:C)和/或双链DNA形成(Kurosaki T等人，2009；WO2013040552；WO2013063019；Tutin-Moeavin I等人，2015)。

然而，这些方法的目标是提供基本上将DNA给药到细胞，同时维持其存活力，且不选择性杀伤癌细胞的药剂。