[发明专利]金刚烷基PRMT5抑制剂及其应用

说明书

本发明提供一种新颖结构的具有PRMT5抑制剂活性的化合物，及其互变异构体、光学异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其具有的如式(I)所示如下结构。本发明化合物具有治疗癌症的医药用途，能显著抑制PRMT5活性且对HGC‑27有较强的增殖抑制作用。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及作为PRMT5抑制剂的化合物以及所述化合物或药物组合物在制备药物中的用途。

背景技术

PRMT5(别名：Hs17，Jbp1，Skb1，Capsuleen或Dart5)首次是作为裂殖酵母Shk1激酶结合蛋白1(Shk1 Kinase-binding Proteinl,SKB1)的同源物SKBlHs被发现的(Journal ofBiological Chemistry,2001.276(14):11393-401),是最早鉴定出的II型成员。PRMT5发挥生物学作用的方式一般分为两个层面，其一为表观遗传调控靶基因的表达；二是直接甲基化修饰关键的信号分子，PRMT5可甲基化不同的蛋白，从而调节不同的生理过程，如组装高尔基体，核糖体合成，细胞分化，生殖细胞的特化，细胞增殖凋亡等。

PRMT5既是一种重要的表观遗传酶，又是介导实体瘤发生发展的重要癌基因。在哺乳动物细胞中主要定位于细胞质，部分存在于细胞核中，其在组织中广泛表达。在目前许多研究中发现，PRMT5在多种血液病及实体恶性肿瘤(胃癌、乳腺癌、肾癌、结肠癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、膀胱癌、皮肤癌、子宫颈癌和前列腺癌等)的发生中起重要作用，其表达水平与肿瘤的发生、发展及预后密切相关。例如，在乳腺癌中，程序性死亡因子4(programmedcell death protein4，PDCD4)的肿瘤抑制作用被PRMT5降低，在原位移植瘤体外模型中，PDCD4和PRMT5的相互作用加速肿瘤细胞的増殖，并且这种增长表型依赖于PRMT5的催化活性和其中PDCD4的甲基化水平，同时，PRMT5还与乳腺癌患者的预后紧密相关。在前列腺癌细胞中PRMT5高表达，通过表观遗传激活转录的雄激素受体(AR)促进前列腺癌细胞增殖。PRMT5在前列腺癌组织中的表达显著高于良性前列腺增生组织，且PRMT5表达与AR表达在蛋白质和mRNA水平上均呈正相关。PRMT5表观遗传激活AR转录是通过对称性二甲基化H4R3。而Sp1、PRMT5和Brg1在AR近端启动子区域也可以通过形成复合物而激活AR转录。敲低PRMT5后，AR表达被明显抑制，并且抑制小鼠中异种移植肿瘤的生长。另外，在恶性胶质瘤和套细胞淋巴瘤疾病中，PRMT5已经被证实为肿瘤治疗靶点(Nature Chemical Biology，2015，(11)：432-437)。众多数据结果证实靶向PRMT5抑制剂已成为当前抗肿瘤药物研究的热点之一。

到目前为止，PRMT5抑制剂的研发均处于早期，进展最快的是GSK公司推出的GSK3326595处在II期临床，适应症为骨髓增生异常综合征、急性髓性白血病。处在I期的JNJ-64619178于2018年6月29首次发布适应症，主要为复发/难治B细胞非霍奇金淋巴瘤或晚期实体瘤。GSK3326595和JNJ-64619178的结构式如下：

除此之外，公开的PRMT5选择性抑制剂专利申请还包括WO2014100730、WO2016034671、WO2016034675、WO2016034673、WO2018167276、US2018298010、WO2018161922、WO2019002074等，但是目前并未找到很好的PRMT5抑制剂可以作为上市药物。为了达到更好的肿瘤治疗效果的目的，更好的满足市场需求，我们设计合成了一系列金刚烷基衍生物的选择性PRMT5抑制剂。

发明内容

本发明提供了一种新型结构的PRMT5抑制剂。

本发明提供一种如式(I)所示化合物，及其互变异构体、光学异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其具有如下结构：

其中Y为：