[发明专利]含有芳香化酶抑制剂的阴道缓控释给药系统及其制备方法

说明书

本发明提供了一种含有芳香化酶抑制剂的阴道缓控释给药系统及其制备方法。所述给药系统是以EVA为载体材料负载芳香化酶抑制剂药物制备得到的芳香化酶抑制剂储库型阴道环，该阴道环包括核心层以及包裹在核心层外的膜层，核心层由芳香化酶抑制剂药物与EVA材料混合均匀后形成；膜层由EVA材料形成。本发明的阴道缓控释给药系统释药周期为28天～42天，使用过程更为灵活，制剂成本也较低，且不存在明显的突释效应，可在短时间内达到所需释放量，因此释药更加平稳，应用更加安全。

技术领域

本发明是关于一种阴道缓控释给药系统及其制备方法，具体是关于一种以医用乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)为载体的芳香化酶抑制剂(AIs)储库型缓控释阴道环及其制备方法与相关应用，属于药剂学领域。

背景技术

子宫内膜异位症(EMs)是临床妇科中常见疾病之一，其临床主要表现为盆腔疼痛、进行性痛经、月经异常、性交疼痛、不孕等。该病会严重影响到女性的身体健康与生育能力，严重影响妇女的生活质量，需要对其加以重视。近年来，EMs的发病率有明显增高的趋势，在育龄妇女中发病率为10％，EMs相关不孕率为17％～47％，因此有效治疗EMs，减少其复发，对提高患者的生活质量有重要意义。已证实EMs是一种雌激素依赖性疾病，其病灶局部雌激素的自分泌存在正反馈机制：芳香化酶的高表达，刺激局部雌激素产生，呈现局部高雌激素状态,经过正反馈机制，芳香化酶表达进一步上调，出现有利于内膜增殖生长的微环境，因此，组织内芳香化酶的高表达对EMs的发生发展至关重要。

芳香化酶抑制剂(aromatase inhabitor，AIs)可特异性地抑制芳香化酶的活性，从而降低雌激素水平，达到治疗EMS的目的。第三代非甾体类AIs是卵巢及卵巢外组织中芳香化酶的特异性抑制剂：在绝经后EMs患者中，下丘脑-垂体-卵巢轴功能中断，使得促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)药物对其不产生效果，而第三代AIs经临床试验表明有很好的治疗效果；在绝经前EMs患者中，使用AIs会引起雌激素的产生减少，引起垂体的负反馈调节，导致促性腺激素水平升高并刺激卵泡发育，引起卵巢囊肿，为避免这种不良反应，口服的AIs可与抑制垂体促性腺激素抑制剂(如：左炔诺孕酮、去氧孕烯、诺美孕酮或复方口服避孕药(COCs))联合使用，减少不良反应，保持疗效。阿那曲唑(anastrozole，ATZ)为第三代芳香化酶抑制剂，具有强效的选择性与良好的耐受性，特异性强，副作用低，临床研究表明，除用于绝经后妇女乳腺癌的治疗外，1mg/d的阿那曲唑与0.03mg/d的左炔诺孕酮联用可以减缓育龄妇女及绝经妇女子宫内膜异位症造成的盆腔疼痛(Amsterdam LL,Gentry W,Jobanputra S,Wolf M,Rubin SD,Bulun SE.Anastrazole and oral contraceptives:anovel treatment for endometriosis.Fertil Steril.Aug 2005；84(2):300-304)。目前上市的ATZ剂型为片剂，考虑到子宫内膜异位是一种慢性疾病，需要长期用药治疗，而口服制剂易漏服，影响治疗效果。因此，需将ATZ开发为长效缓控释制剂，以提高顺应性。

目前，长效缓控释制剂常见有微球注射剂、透皮贴剂、植入剂、阴道环(VRs)等。考虑到ATZ治疗剂量较大(1mg/d)，微球注射剂、透皮贴剂、植入剂载药量有限，难以达到释放要求，而且注射剂和植入剂给药方式都需要医护人员的参与，而VRs使用自主，给药方式简单易行，不需要特殊训练或专业人员帮助即可自行取放；可恒速释放较大有效剂量，释药周期可持续1个月甚至半年，血药浓度相对稳定，副作用少。综合子宫内膜异位症的病灶部位，以及阴道环的种种优点，可将阿那曲唑制成VRs制剂局部应用治疗子宫内膜异位症。