[发明专利]头孢唑肟钠及其中间体的制备方法

权利要求书

1.头孢唑肟钠中间体头孢唑肟酸二苯甲酯的制备方法，其特征在于，将7-氨基-3-无-头孢-4-羧酸二苯甲酯与（E）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（甲氧基亚氨基）乙酸加入DMF溶剂中，加入缩合剂，反应完全后，向反应液中加入水，过滤得所述头孢唑肟酸二苯甲酯滤液；所述方法具体包括如下步骤：1）将所述7-氨基-3-无-头孢-4-羧酸二苯甲酯和所述（E）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（甲氧基亚氨基）乙酸加入DMF溶剂中混合均匀；2）降温至10℃以下，加入所述缩合剂，反应完全后加入水，混合均匀；3）过滤得所述头孢唑肟酸二苯甲酯滤液。

2.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，步骤3）后减压浓缩加入甲醇溶液，过滤干燥得所述头孢唑肟酸二苯甲酯。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述7-氨基-3-无-头孢-4-羧酸二苯甲酯、（E）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（甲氧基亚氨基）乙酸与所述缩合剂的物质的量比为1:1.05～1.2:1.1～1.3。

4.根据权利要求1-3任一中所述的制备方法，其特征在于，所述方法中所述缩合剂为DCC、EEDQ、DIC、EDCI中的一种或多种。

5.一种头孢唑肟钠的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

利用权利要求1所述的制备方法制备得到所述头孢唑肟酸二苯甲酯滤液或利用权利要求2所述的制备方法制备得到所述头孢唑肟酸二苯甲酯；

将步骤1）中制备得到的所述头孢唑肟酸二苯甲酯用DMF溶解后加入酸或在所述头孢唑肟酸二苯甲酯滤液中加入酸，30℃以下进行反应，用氨水调节pH 至1.5～2，过滤，干燥，得头孢唑肟酸；

将所述头孢唑肟酸溶解于水中， 10℃以下，加入碳酸氢钠，加入活性炭，过滤得滤液，加入丙酮，结晶过滤干燥得头孢唑肟钠。

6.根据权利要求5中所述的制备方法，其特征在于，步骤2）中所述酸为盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、甲磺酸、氢溴酸中的一种或多种。

7.根据权利要求5中所述的制备方法，其特征在于，所述头孢唑肟酸二苯甲酯与所述酸的物质的量的比为：1:1～1:5。

8.一种头孢唑肟钠的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

利用权利要求1所述的制备方法制备得到所述头孢唑肟酸二苯甲酯滤液或权利要求2所述的制备方法制备得到所述头孢唑肟酸二苯甲酯；

将步骤1）中制备得到的所述头孢唑肟酸二苯甲酯用二氯甲烷溶解后加入苯酚或间甲酚，或在所述头孢唑肟酸二苯甲酯滤液中加入苯酚或间甲酚，50～55℃下进行反应，用20%氨水或质量百分比浓度为8%的碳酸氢钠水溶液调节pH至6～7，加入活性炭过滤，滤液用2N盐酸调节pH 1.5～2，析出头孢唑肟酸固体；过滤、干燥得所述头孢唑肟酸；

将所述头孢唑肟酸溶解于水中，10℃以下，加入碳酸氢钠进行反应，加入活性炭，过滤得滤液，加入丙酮，结晶过滤干燥得头孢唑肟钠。

9.根据权利要求8中所述的方法，其特征在于，所述头孢唑肟酸二苯甲酯与所述苯酚或间甲酚的物质的量比为1：2～10。