[发明专利]头孢唑肟钠及其中间体的制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及头孢唑肟钠及其中间体的制备方法，将7‑氨基‑3‑无‑头孢‑4‑羧酸二苯甲酯与(E)‑2‑(2‑氨基噻唑‑4‑基)‑2‑(甲氧基亚氨基)乙酸加入DMF溶液中，加入缩合剂，反应完全后，向反应液中加入水，过滤得头孢唑肟钠中间体滤液，加入酸，调节pH，过滤，干燥，得头孢唑肟酸；将所述头孢唑肟酸悬于水，加入碳酸氢钠溶解后加入活性炭，进行过滤，得滤液加入丙酮，结晶过滤干燥得头孢唑肟钠；本发明方法采用直接缩合并一步法脱去二苯甲酯保护基，工艺安全环保，原料价格低廉，所得头孢唑肟钠质量优于传统工艺。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体为头孢唑肟钠及其中间体的制备方法。

背景技术

头孢唑肟钠，化学式为C₁₃H₁₂N₅O₅S₂.Na，分子量为405.39，是一种化学药品，该品属第三代头孢菌素，对多种革兰阳性菌和革兰阴性菌产生的广谱抗菌作用，使内酰胺酶(包括青霉素酶和头孢菌素酶)稳定。

头孢唑肟钠对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌等肠杆菌科细菌有强大抗菌作用，铜绿假单胞菌等假单胞菌属和不动杆菌属对该品敏感性差。头孢唑肟对流感嗜血杆菌和淋病奈瑟球菌有良好抗菌作用。该品对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的作用较第一、第二代头孢菌素为差，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和肠球菌属对该品耐药，各种链球菌对该品均高度敏感。消化球菌、消化链球菌和部分拟杆菌属等厌氧菌对该品多呈敏感，艰难梭菌对该品耐药。该品作用机制为该品通过抑制细菌细胞壁粘肽的生物合成而达到杀菌作用，可用于敏感菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染、肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致脑膜炎和单纯性淋病。

传统工艺采用AE活性酯(VI)、7-氨基-3-无-头孢-4-羧酸(7-ANCA)合成头孢唑肟酸，产生大量高毒性巯基苯并噻唑(VII)副产物，巯基苯并噻唑残留在头孢唑肟钠中无法完全除去，从而对用药安全造成影响，产生药物副作用。

所以为了能够从源头控制药物质量，开发一种新的合成头孢唑肟钠的方法尤为重要。

发明内容

有鉴于此，本发明目的之一是提供一种制备头孢唑肟钠中间体头孢唑肟酸二苯甲酯的制备方法；通过该制备方法制备头孢唑肟钠中间合成头孢唑肟钠工艺更为安全环保，原料价格更加低廉。

为了实现上述目的，本发明的技术方案为：

头孢唑肟钠中间体头孢唑肟酸二苯甲酯(III)的制备方法，将7-氨基-3-无-头孢-4-羧酸二苯甲酯(I)与(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酸(II)加入DMF溶剂中，加入缩合剂，反应完全后，向反应液中加入水，过滤得所述头孢唑肟酸二苯甲酯(III)滤液；

进一步，所述方法具体包括如下步骤：

1)将所述7-氨基-3-无-头孢-4-羧酸二苯甲酯(I)和所述(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酸(II)加入适量DMF溶剂中混合均匀；

2)降温至10℃以下，加入所述缩合剂，反应完全后加入水，混合均匀；

3)过滤得所述头孢唑肟酸二苯甲酯(III)滤液；

具体的，步骤3)后减压浓缩加入甲醇溶液，析出固体，将所述固体过滤，35℃干燥5～8小时得所述头孢唑肟酸二苯甲酯(III)；

进一步，所述7-氨基-3-无-头孢-4-羧酸二苯甲酯(I)、(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酸(II)与所述缩合剂的物质的量比为1:1.05～1.2:1.1～1.3；

进一步，所述方法中所述缩合剂为DCC、EEDQ、DIC、EDCI中的一种或多种；